肝癌培养巨噬细胞通过Wnt2b/β-catenin/c-Myc信号转导和重编程糖酵解促进上皮-间充质转化( Promotion of epithelial-mesenchymal transformation by hepatocellular carcinoma-educated macrophages through Wnt2b/β-catenin/c-Myc signaling and reprogramming glycolysis )

Y Jiang Q Han H Zhao J Zhang

背景肿瘤微环境(TME)中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可促进肝细胞癌(HCC)的进展。某些肿瘤可以通过靶向肿瘤细胞中的Wnt2b来抑制。然而，Wnt2b在HCC中的作用尚不清楚。尤其是WNT2B介导的信号激活在肝癌微环境中巨噬细胞极化中的作用，以及Wnt与糖酵解在TAMs中的调节作用尚未被阐明。方法采用定量PCR和免疫荧光法检测Wnt2b在TAMs中的表达。用携带靶向shRNA或TLR9激动剂的慢病毒对HCC-TAMs进行WNT2B/β-catenin干扰。流式细胞仪和定量PCR检测巨噬细胞极化相关标志物和关键糖酵解酶表达的变化。ECAR用海马分析仪进行分析。采用MTT法、创面愈合法、western blotting法观察不同HCC-TAMs对HCC体外增殖、迁移及EMT的促进作用。将肿瘤细胞和不同的HCC-TAMs经皮下注射到免疫缺陷小鼠体内，观察CpG ODN、Wnt2b、β-catenin对肿瘤生长中HCC-TAMs的影响。结果肝癌细胞分化促进因子上调巨噬细胞Wnt2b的表达，通过激活Wnt2b/β-catenin/c-myc信号通路，促进TAMs向M2样巨噬细胞分化。此外，这一过程与HCC-TAMS中糖酵解的激活有关。这些HCC-TAMs可促进肝癌EMT的发生、增殖和迁移。TLR9激动剂CpG ODN除抑制Wnt2b或β-catenin的表达外，还下调了HCC-TAMs的糖酵解水平，抑制了TAMs的M2极化，逆转了TAMs的体内外促瘤作用。结论Wnt2b作为HCC治疗的潜在靶点，可能对TAMs在TME中的功能起着重要的调节作用。TLR9激动剂CpG ODN可能作为Wnt2b信号抑制剂，通过干扰Wnt2b/β-catenin/c-myc和抑制HCC-TAMS中的糖酵解，有可能用于HCC治疗。

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