雾化ALX-0171治疗住院儿童呼吸道合胞病毒下呼吸道感染:一项双盲、随机、安慰剂对照的2b期试验( Nebulised ALX-0171 for respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection in hospitalised children: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial )

L Detalle

背景：呼吸道合胞病毒(RSV)是引起严重下呼吸道感染的最常见原因，给全球带来很高的健康负担。目前尚无有效的治疗方法。ALX-0171是一种具有抗呼吸道合胞病毒特性的新型三价纳米体。我们的目的是评估雾化ALX-0171在RSV下呼吸道感染住院儿童中的安全性和抗病毒活性。方法：这项双盲、随机、安慰剂对照的2B期试验在16个国家的50家医院儿科科室进行。将年龄在28天至24个月以下、因RSV急性严重下呼吸道感染入院的健康儿童随机分配到三个序贯安全队列（3：1）中,在序贯安全部分（第一个区块大小为12,随后为4）中使用基于网络的随机化方法,每日一次接受星云化ALX-0171（队列1接受3毫克/千克,队列2接受6毫克/千克,队列3接受9毫克/千克）或安慰剂,为期3天。在该研究的平行部分，参与者（队列4）被随机分配（平行1:1:1:1)接受3毫克/千克、6毫克/千克、9毫克/千克或安慰剂的星云化ALX-0171（限制随机分组，每8个）。研究药物掩蔽是通过两个连续的星云（每一个是ALX-0171或安慰剂）取决于指定的治疗组。主要结果是评估RSV病毒载量下降到可量化限度以下的时间，通过鼻甲中段鼻拭子的菌斑测定法进行测量。安全性、临床疗效、药代动力学、RT-qPCR病毒载量和免疫原性是次要结果。分析，包括主要结果，是通过修改治疗意向（参与者接受至少一剂指定的研究药物），并对所有接受至少一剂研究药物治疗的儿童进行安全性评估。本试验注册于EudraCT，2016-001651-49。结果：在2017年1月10日至2018年4月26日期间,175名儿童（中位年龄为4.8个月[IQR 2.0-10·8])接受了至少一种剂量的研究药物（45名接受了3毫克/千克ALX-0171,43名接受了6毫克/千克ALX-0171,45名接受了9毫克/千克ALX-0171,42名接受了安慰剂；改良的意向治疗人群）,从症状开始的平均3·3天(SD1·1)开始。病毒载量下降到空斑测定可定量限度以下的中位时间,3 mg/kg组（中位14.2h[IQR 5·0-28·0])、6 mg/kg组(5·1h[4·7-28·5])和9 mg/kg组(5·1h[4·6-5·9])明显快于安慰剂组(46·1h[25·2-116·7]；危险比[HR]所有ALX-0171组与安慰剂组比较为2.6[1.7-3.9]；ALX-0171组和安慰剂组（中位数为43·8h[IQR 21·7～68·5]vs 47·9h[22·5～76·4]；HR1.1[95%CI0.8-1.6])或从基线到第2天给药后5小时的总体严重程度评分变化(-4[IQR-6至-2]vs-4[-6至-1]；最小二乘均值差值为-0·45[95%CI-1·39～0·49])。在第2天，ALX-0171的血清浓度超过了估计在6毫克/千克和9毫克/千克剂量下肺中完全中和呼吸道合胞病毒的浓度。在接受ALX-0171治疗的135例患者中，46例（34%）和39例接受安慰剂治疗的患者中，10例（26%）在第14天检测到了治疗-紧急抗药物抗体。在安慰剂组40名儿童中有5名（13%）报告了严重不良事件，在所有ALX-0171组135名儿童中有10名（7%）报告了严重不良事件，导致3名儿童停药（2名在3毫克/千克组，1名在6毫克/千克组）。15个严重不良事件中有13个（3毫克/千克组4个中有3个，6毫克/千克组3个中有2个，9毫克/千克组3个中有3个，安慰剂组5个中有5个）与呼吸状态恶化有关，没有一个被认为与研究药物有关。解释：一旦确定RSV下呼吸道感染，抗RSV的抗病毒药物可能无法改善临床病程。今后RSV抗病毒药物的研究应侧重于早期干预

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