局灶黏附激酶(Focal Adhesion Kinase, FAK)通过激活YAP促进胆管癌的发展和进展( Focal Adhesion Kinase (FAK) promotes cholangiocarcinoma development and progression via YAP activation )

X Song H Xu P Wang J Wang S Affo H Wang M Xu B Liang L Che W Qiu

背景与目的粘着斑激酶(FAK)是一种非受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤中均有表达，是一种有前途的肿瘤治疗靶点。在此，我们阐明FAK在肝内胆管癌(iCCA)发生发展中的作用。方法测定人iCCA组织中FAK的表达水平和活化状态。分别用条件性FAK KO小鼠、构成性Cre或诱导性Cre小鼠研究FAK在Akt/YAP小鼠iCCA启动和进展中的功能贡献。通过FAK在小鼠体内的过度表达，进一步检测了FAK的致癌潜能。体外细胞系研究和体内药物治疗应用于解决靶向FAK治疗iCCA的治疗潜力。结果FAK在iCCA病变中普遍上调和激活。消融FAK强烈延迟Akt/YAP驱动的小鼠iCCA启动。FAK过表达与活化的AKT协同促进iCCA的发展，加速AKT/JAG1驱动的胆管癌发生。在机制上，FAK是YAP(Y357)磷酸化所必需的，支持FAK在ICCA中作为YAP中枢调节因子的作用。在Akt/YAP依赖的iCCA形成后消融FAK明显抑制了小鼠肿瘤的进展。此外，FAK抑制剂和CDK4/6抑制剂Palbociclib在人iCCA细胞系和Akt/YAP小鼠中同时给药可显著抑制iCCA的生长。结论FAK激活通过诱导YAP原癌基因参与iCCA的发生和发展。靶向FAK，无论是单独或联合抗CDK4/6抑制剂，都可能是治疗iCCA的有效策略。我们发现粘着斑激酶(FAK)在人和小鼠肝内胆管癌(iCCA)中上调和激活。FAK促进iCCA的发展，而FAK的缺失则强烈抑制iCCA的发生和发展。从机制上，我们发现FAK调控YAP通路。FAK和CDK4/6抑制剂联合治疗对体外和体内iCCA模型的生长有很大的不利作用。这种联合疗法可能是一种有价值的治疗人类ICCA的新方法。

SciDown文献求助系统（解决99%问题） Public Download Elsevier ResearchGate