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内质网蛋白TXNDC5通过增强肾脏成纤维细胞TGFβ信号而促进肾脏纤维化( Endoplasmic reticulum protein TXNDC5 promotes renal fibrosis by enforcing TGFβ signaling in kidney fibroblasts )
YT Chen PY Jhao CT Hung YF Wu KC Yang
肾纤维化是几乎所有慢性肾脏疾病(CKD)的常见病理表现,常导致弥漫性肾脏瘢痕,易导致终末期肾脏疾病。目前尚无有效的治疗手段。最近,我们实验室发现了一种ER驻留蛋白,硫氧还蛋白结构域含5(TXNDC5)作为心脏纤维化的重要介导因子。CKD患者肾活检标本的转录组分析显示TXNDC5在纤维化肾脏显著升高,提示TXNDC5在肾纤维化中的潜在作用。利用多个荧光报告小鼠系,我们发现TXNDC5在纤维化小鼠肾脏的胶原分泌成纤维细胞中特异性上调。此外,我们还发现TXNDC5在TGFβ1诱导的人肾成纤维细胞(HKF)的成纤维反应中是必需的,而TXNDC5的过度表达足以促进HKF的活化、增殖和胶原的产生。在机制上,我们发现TXNDC5受ATF6依赖的内质网应激途径的转录控制,通过翻译后稳定和上调肾成纤维细胞I型TGFβ受体增强TGFβ信号活性,介导其促纤维化作用。利用他莫昔芬诱导的、成纤维细胞特异性的Txndc5基因敲除小鼠系,我们证明了肾成纤维细胞中Txndc5的缺失减轻了既定肾纤维化的进展,提示Txndc5靶向治疗肾纤维化和CKD的潜力。
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