柴芩承气汤多策略质量控制及q标记筛选平台( A multi-strategy platform for quality control and Q-markers screen of Chaiqin chengqi decoction )

G Liang J Yang T Liu S Wang Q Xia

背景：急性胰腺炎(AP)是一种胰腺炎症性疾病，与大量的发病率和死亡率相关。柴芩承气汤(CQCQD)是四川大学华西医院几十年来临床证实的治疗AP的有效方法。CQCQD含有数百种植物化学物质，其质量控制对开发稳健的质量评估指标提出了挑战。目的：采用多策略分析方法评价中药复方一定量的质量一致性，根据药物性质和作用特点确定潜在的质量标志物（Q标志物），努力使中药复方一定量成为全球公认的药物。方法：参照《中国药典》对药用植物成分进行典型分析。通过正交试验(L9(3))对液固比、浸提时间、浸提时间和浸提次数三个条件下的浸提工艺进行了优化。采用超高效液相色谱(UHPLC)指纹图谱结合多个化学标记化合物的绝对定量，结合相似性、层次聚类分析(HCA)和主成分分析(PCA)对10批CQCQD进行了评价。在系统分析CQCQD治疗AP的基本特点的基础上，通过对化学标记的质量传递和功效的检测，提出了潜在的Q标记筛选。采用UHPLC与四极杆轨道质谱联用技术对药材、汤剂和血浆中的化合物进行了测定。应用网络药理学和3-硫酸盐牛磺石胆酸诱导胰腺腺泡细胞死亡评价化学标志物与抗胰腺炎活性的相关性。用一个蓝蓝素诱导的AP小鼠模型来验证临床等效剂量的质量评估CQCQD批。对验证批与其他批之间的定量信息进行线性回归分析，预测化学标记的有效含量。结果：原药材的化学标志及其它理化指标均符合中国药典标准。共筛选出22个指纹图谱，相似度在0.946～0.990之间。批D10相似指数最高。HCA将10批样品分为两大类：以D10为代表的7批和以D1为代表的3批。在最初的Q标记筛选阶段，在植物材料和煎剂中检测到22种化合物，在血浆中检测到13种化合物。网络药理学预测了这22种化合物的潜在作用靶点和途径。10个批次的坏死率均在60%以下，以D10的效果最好(40%)。Pearson相关分析表明，大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、京尼平苷、橙皮苷、白杨素、丁香苷、辛弗林、京尼平酸、厚朴酚、大黄素、辛烯醇、黄芩素对胰腺腺泡细胞死亡的保护作用呈正相关。与体外评价相似，批D10在临床等效剂量下显著降低总组织病理学评分和生化严重度指数，但批D1没有。D1、D5、D9批次柚皮苷、柚皮苷、黄芩苷含量均持续超过预测值上限。预测下限接近0的8个标记对AP保护的物质基础贡献较小。结论：尽管CQCQD制剂所用材料合格，但其临床疗效取决于Q标记物的含量范围。大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、厚朴酚、橙皮苷、辛弗林、黄芩素和京尼平苷被认为是初筛中重要的Q标记。本研究为今后生产高度一致的CQCQD提供了一个可行的平台。

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