发现了一类硫化物抑制剂:醌氧化还原酶，防止不良的心脏重塑和心脏衰竭( Discovery of a first-in-class inhibitor of sulfide:quinone oxidoreductase that protects against adverse cardiac remodeling and heart failure )

Jackson Michael R Cox Kristie D Baugh Simon D P Wakeen Luke Rashad Adel A Lam Patrick Y S Polyak Boris Jorns Marilyn Schuman Heart failure Cardiac disease Hydrogen sulfide signaling Sulfide: quinone oxidoreductase Cardioprotection

目标。硫化氢(H2S)是一种有效的信号分子，通过对上游蛋白靶点中半胱氨酸残基的翻译后修饰（过硫化）激活多种心脏保护途径。射血分数(HFrEF)降低的心力衰竭患者表现出低水平的H2S。硫化物：醌氧化还原酶(SQOR)催化H2S代谢的第一个不可逆步骤，在调节H2S介导的信号转导中起着关键作用。我们的目的是在HFREF动物模型中发现一种人SQOR的一流抑制剂并评价其心脏保护作用。方法和结果。我们通过高通量筛选一个小分子文库，然后进行药物化学优化和基于结构的设计，确定了一个有效的人SQOR抑制剂(STI1,IC50=29nM)。STI1是一种竞争性抑制剂，能高选择性地与SQOR中的辅酶Q结合区结合。STI1对新生大鼠心室心肌细胞和H9c2细胞的肥厚反应有明显的抑制作用。采用横主动脉缩窄法(TAC)制备小鼠HFrEF模型。用STI1治疗TAC小鼠可减轻心肌肥大、肺充血、左心室扩张和心脏纤维化的发展，并降低跨主动脉收缩的压力梯度。此外，STI1通过阻止代偿性左心室肥厚向失代偿性左心室肥厚的转变，显著提高了生存率，保存了心功能，并阻止了向HFrEF的进展。结论。我们证明了人SQOR中的辅酶Q结合口袋是一个可药物化的靶点，并为SQOR抑制剂为治疗HFREF提供一种新的治疗途径的潜力建立了概念证明。平移视角。在HFrEF中，迫切需要新的药物来减轻损伤引起的病理重塑并提高患者的存活率。这项研究确定SQOR抑制药物是HFrEF患者有希望的一流治疗方法。由于H2S诱导的信号在肾脏生理和疾病中的保护作用，这类新的心力衰竭治疗方法也可以解决大约50%同时存在慢性肾功能障碍的心力衰竭患者的大量未满足的治疗需求。

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