激活蛋白2 α介导继发性甲状旁腺功能亢进的甲状旁腺tgf - α自我诱导。( Activator protein 2alpha mediates parathyroid TGF-alpha self-induction in secondary hyperparathyroidism. )

MV Arcidiacono M Cozzolino N Spiegel M Tokumoto J Yang Y Lu T Sato C Lomonte C Basile E Slatopolsky Animals Case-Control Studies Female Humans Hyperparathyroidism, Secondary 动物 病例对照研究 甲状旁腺功能亢进症, 继发性 增生 甲状旁腺

在继发性甲状旁腺功能亢进时，甲状旁腺内TGF-alpha的表达增强导致其自身的上调，生成一个前馈回路，使TGF-alpha激活其受体EGFR受体(EGFR)从而促进甲状旁腺增生。这些研究检测了TGF-alpha基因转录诱导物激活蛋白2alpha(AP2)在继发性甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺TGF-alpha上调中的作用。在大鼠和人类继发性甲状旁腺功能亢进中，甲状旁腺AP2的表达与TGF-alpha水平和甲状旁腺生长速率密切相关。此外，大鼠甲状旁腺中AP2含量的增加及其与一致的AP2 DNA序列的结合先于高磷酸盐引起的TGF-alpha的增加。更重要的是，在提供了增强TGF-alpha和TGF-alpha自我诱导模型的A431细胞中，突变人TGF-alpha启动子的核心AP2位点显着降低了由内源性或外源性TGF-alpha诱导的启动子活性。对于治疗重要的是，在六分之五的肾切除大鼠喂养高磷饲料中，使用特异性的TGF-alpha/EGFR驱动信号抑制剂厄洛替尼抑制甲状旁腺TGF-alpha自我诱导，剂量依赖性地降低AP2的表达。这提示甲状旁腺AP2的增加发生在TGF-alpha激活EGFR的下游，并且是TGF-alpha自我诱导所必需的。的确，在A431细胞中，厄洛替尼对TGF-alpha自诱导的抑制导致AP2表达和核定位以及TGF-alpha mRNA和蛋白水平的平行降低。总之，TGF-alpha启动子上AP2表达和转录活性的增加决定了继发性甲状旁腺功能亢进时甲状旁腺TGF-alpha自身上调驱动的增生的严重程度。

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