类固醇配体，被遗忘的核受体作用触发器;对内分泌治疗获得性耐药性的影响( Steroid ligands, the forgotten triggers of nuclear receptor action; implications for acquired resistance to endocrine therapy )

Rachel Bleach Stephen F. Madden James Hawley Sara Charmsaz Marie McIlroy

目的：有强有力的流行病学证据表明雌激素可能不是乳腺癌的唯一类固醇驱动因素。我们假设丰富的肾上腺雄激素前体通过雄激素受体(AR)作用，促进内分泌抵抗的乳腺癌表型。实验设计：在原发乳腺癌组织芯片(n=844)中评估AR。对42例激素受体阳性、绝经后乳腺癌患者的血清标本进行雄烯二酮(4AD)水平检测。采用液相色谱-串联质谱联用法（LC-MS/MS）检测年龄和分级匹配的复发和非复发患者(n=6)在芳香化酶抑制剂(AI)治疗前后(>12个月）血清中雄激素、孕酮和雌二醇的水平。在两个独立的AI治疗队列中分析雄激素和雌激素受体信号通路的活性。结果：AR蛋白表达与总人群中良好的无进展生存相关（Wilcoxon,P<0.001)。乳腺癌患者治疗前4AD水平随年龄的增加而降低，仅非复发组有显著性差异（P<0.05）；乳腺癌患者治疗前4AD水平随年龄的增加而降低（P<0.05）。对AI敏感和耐药队列的LC-MS/MS分析表明有能力检测AI治疗前后患者血清中类固醇水平的改变。转录分析显示AI治疗失败患者AR：ER信号通路活性增加（t检验P<0.05),此外,4AD介导了与获得性AI耐药相关的基因改变。结论：本研究强调了使用指示性基因表达标记来检查类固醇微环境和可证实的受体激活的治疗后果的重要性。

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