在小鼠和非人类灵长类动物中，含有miR-486-5p的细胞外小泡促进心肌梗死后血管生成( Small extracellular vesicles containing miR-486-5p promote angiogenesis after myocardial infarction in mice and nonhuman primates )

Q Li Y Xu K Lv Y Wang X Hu

干细胞来源的小细胞外囊泡（sEVs）促进心肌梗死(MI)后血管生成。然而，导致这些效应的sEV的成分以及工程化sEV治疗MI的安全性和有效性仍未解决。在本实验中，我们观察到用低氧预处理的间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）的sEVs（HP-sEVs）处理的小鼠比用常氧预处理的MSCs（N-sEVs）处理的小鼠心脏功能改善，血管密度增加，梗死面积减小。MicroRNA图谱显示HP-sEV中miR-486-5p的丰度高于N-sEV,miR-486-5p的失活取消了HP-sEV治疗的益处,而miR-486-5p的上调增强了N-sEV治疗的益处。miR-486-5p的靶基因之一是miR-486-5p的MMP19，而HP-SEV处理的小鼠心脏基质金属蛋白酶19(MMP19)的丰度低于N-SEV处理的小鼠心脏，但在心脏成纤维细胞（CFs）中却富集了MMP19的丰度，这表明MMP19是miR-486-5p的靶基因之一，而HP-SEV处理的小鼠心脏基质金属蛋白酶19(MMP19)的丰度低于N-SEV处理的小鼠心脏基质金属蛋白酶19(MMP19)。高表达miR-486-5p或沉默MMP19的CFs条件培养液可提高内皮细胞的血管生成活性；然而，同时过表达Mmp19和miR-486-5p的CFs培养基消除了这种效应。CFs中Mmp19的沉默降低了细胞外血管内皮生长因子(VEGF)的切割。此外，miR-486-5p-过表达的N-sEV治疗在非人灵长类动物(NHP)MI模型中促进血管生成和心脏恢复，而不增加心律失常并发症。总之，本研究强调了sEV miR-486-5p在通过成纤维细胞MMP19-VEGFA切割信号通路促进心脏血管生成中的关键作用。在NHP心肌梗死模型中,miR-486-5P工程的sEVs安全地促进血管生成和心功能,并可能促进心脏修复。

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