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新型二氯苯乙酮类抗癌丙酮酸脱氢酶激酶的合成、生物评价及构效关系( Synthesis, biological evaluation and structure-activity relationship of novel dichloroacetophenones targeting pyruvate dehydrogenase kinases with potent anticancer activity )
B Xu ZP Wang Q Liu X Yang Y He
丙酮酸脱氢酶激酶（Pyruvate dehydrogenase kinases,PDKs）是一种很有前途的治疗靶点,在肿瘤代谢中受到越来越多的关注。本文报道了一系列新型PDKs抑制剂二氯苯乙酮类化合物的合成及其生物学评价。通过构效关系分析,确定了一个强效化合物6U,其EC50值为0.09微米,IC50值为1.1-3.8微米,抑制多种肿瘤细胞的增殖,而对非肿瘤细胞L02的抑制作用较弱(IC50>10微米）。在A375移植瘤模型中,6U在5mg/kg剂量下有明显的抗肿瘤作用,但对小鼠体重无明显影响。分子对接表明,6U与PDK1中的Ser75和Gln61形成了直接的氢键相互作用,同时6U中的苯胺骨架被保守的疏水残基Phe78和Phe65夹在中间,这有助于提高PDK1的生物化学活性。而且6U诱导A375细胞凋亡和细胞阻滞于G1期，并抑制癌细胞迁移。此外,6U通过减少乳酸生成、增加ROS生成和OCR消耗,改变A375细胞的葡萄糖代谢途径,可作为一种潜在的调节剂,重新编程肿瘤细胞的糖酵解途径。
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