变异内含子增强子控制scn10a短表达和心脏传导( Variant Intronic Enhancer Controls SCN10A-Short Expression and Heart Conduction )

Joyce C.K. Man Fernanda M. Bosada Koen T. Scholman Joost A. Offerhaus Vincent M. Christoffels

背景：编码神经电压门控钠通道NAV1.8的SCN10A基因变异与心房颤动、Brugada综合征、心脏传导速度和心率密切相关。然而，SCN10A的心脏功能尚未被解决，并提出了分歧的机制。在这里，我们研究了SCN10A在心脏的表达和一个与SCN5A的调节相关的变异敏感的内含子增强子的功能，该内含子编码主要的心脏必需钠通道NAV1.5。方法：研究SCN10A在小鼠和人心脏中的表达。利用CRISPR/Cas9基因组编辑方法，破坏小鼠内含子增强子，并通过转录组学和电生理分析对突变小鼠进行表征。通过GWAS SNP定位和表达QTL分析，分析SCN5A-SCN10A增强子区的遗传变异与基因表达的关联。结果：心房、窦房结和心室传导系统的心肌细胞表达由该基因最后7个外显子组成的短转录本(Scn10a-short)。转录发生在内含子增强子-启动子复合物中，而全长Scn10a转录物在人和小鼠心脏中未被检测到。表达QTL分析表明，与内含子增强子中的遗传变异rs6801957连锁不平衡的遗传变异与心脏SCN10A转录水平相关。增强子在小鼠基因组中的遗传修饰导致心房和心室的心脏Scn10a-short表达减少，心房心肌细胞的心脏钠电流减少，心房传导减慢和心律失常，而推测的增强子靶基因Scn5a的表达不受影响。在膜片钳转染实验中，Scn10a-short编码的Nav1.8-short的表达增加了Nav1.5介导的钠电流。我们提出非编码遗传变异调节心肌细胞Scn10a-short的转录调节，从而影响Nav1.5介导的钠电流和心律。结论:SCN10A及其周围的遗传变异可调节增强子功能和心脏特异性SCN10A短转录本的表达。我们提出非编码遗传变异调节心肌细胞Nav1.8功能性C端部分的转录调节，从而影响Nav1.5功能、心脏传导速度和心律失常易感性。

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