一种工程大肠杆菌Nissle治疗苯丙酮尿的安全性和药效学:首次在人体内的1/2a期研究( Safety and pharmacodynamics of an engineered E. coli Nissle for the treatment of phenylketonuria: a first-in-human phase 1/2a study )

Marja K. Puurunen Jerry Vockley Shawn L. Searle Stephanie J. Sacharow Aoife M. Brennan

苯丙酮尿症(PKU)是一种罕见的疾病，由PAH基因的双等位基因突变引起，导致苯丙氨酸(Phe)不能转化为酪氨酸，血Phe水平升高，如果不治疗，会导致严重的神经并发症。大多数患者无法坚持蛋白质限制饮食，因此没有达到目标血Phe水平。我们通过将苯丙氨酸解氨酶和L-氨基酸脱氨酶基因插入大肠杆菌基因组，设计了一株Nissle 1917菌株，命名为SYNB1618，这两个基因允许细菌在胃肠道内消耗Phe。SYNB1618在1/2a期随机、安慰剂对照、双盲、多中心、住院研究(NCT03516487)中研究，研究对象为成年健康志愿者(n=56)和PKU患者及血Phe水平≥600mmol l(n=14)。参与者随机接受单剂量SYNB1618或安慰剂（第1部分）或每天最多3次，持续7天（第2部分）。这项研究的主要结果是安全性和耐受性，次要结果是微生物动力学。用D5-Phe示踪剂（15 mg kg）研究探索性药效作用。SYNB1618安全性好，最大耐受剂量为2×10个集落形成单位。不良反应以胃肠道为主，严重程度轻至中度。所有参与者在最后一次剂量后的4天内清除了细菌。观察到血浆（反式肉桂酸）和尿液（马尿酸）中菌株特异性Phe代谢产物的剂量响应性增加，为工程菌治疗罕见代谢疾病的潜力提供了机制证据。

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