二甲双胍通过抗铁固作用减轻高脂血症相关的血管钙化( Metformin attenuates hyperlipidaemia-associated vascular calcification through anti-ferroptotic effects )

WQ Ma XJ Sun Y Zhu NF Liu

铁下垂是一种由铁依赖性过度脂质过氧化引起的代谢功能障碍引起的细胞凋亡。血浆游离脂肪酸水平升高与肥胖、糖尿病和代谢综合征患者的心脏代谢危险因素密切相关。二甲双胍(Met)是一种抗糖尿病药物，对心血管疾病有有益的作用。本研究旨在探讨蛋氨酸对脂质过载所致铁下垂的影响及其对血管平滑肌细胞（VSMCs）钙化的影响。我们用高脂饮食联合维生素D3加尼古丁喂养大鼠，建立高脂血症相关血管钙化的体内模型，并用血浆中最丰富的长链饱和脂肪酸棕榈酸(PA)诱导脂质超载，体外建立氧化应激相关钙化模型。结果表明，Met能抑制高脂血症大鼠主动脉组织钙沉积。在体外，用PA处理VSMCs可刺激铁下垂，同时增加VSMCs的钙沉积，而用Met预处理可减弱这些作用。此外，PA还促进细胞外基质蛋白periostin(POSTN)的表达及其向细胞外环境的分泌。更重要的是，POSTN的上调增加了细胞对铁下垂的敏感性。在机制上，POSTN的上调通过抑制VSMCs中p53的表达来抑制SLC7A11的表达，这有助于谷胱甘肽合成的减少，从而触发铁蛋白下垂。有趣的是，p53的过度表达减弱了POSTN对SLC7A11表达的抑制作用，同时伴随Gpx4表达的增加。此外,p53基因敲除抑制了Met介导的PA处理的VSMCs的抗铁下垂效应,这可能与SLC7A11的表达下调有关。此外，Met通过激活Nrf2信号增强VSMCs的抗氧化能力。总之，靶向血管平滑肌细胞的POSTN可能为血管钙化的预防或治疗提供一种新的策略。

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