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基于结构发现靶向信号转换器和转录激活子3 (STAT3)的强效和选择性小分子抑制剂( Structure-based discovery of potent and selective small-molecule inhibitors targeting signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) )
Qiuyao Huang Yan Zhong Bingbing Li Shumin Ouyang Yuanxiang Wang
由于STAT3在癌症发生和发展中的重要作用,它已被证实是一种有吸引力的抗癌靶点。然而,发现具有药物样特性的有效和选择性STAT3小分子抑制剂仍然具有挑战性。在本研究中,通过压缩STX-119和SH4-54的特权结构,通过基于结构的药物发现方法设计了两个系列的取代的2-苯基喹啉和2-芳基咪唑并【1,2-a】吡啶。我们的研究发现了许多高效和选择性的STAT3抑制剂,例如具有2-苯基咪唑并【1,2-a】吡啶特权结构的化合物39,其选择性抑制STAT3的磷酸化并抑制随后的信号通路。此外,39抑制人三阴性乳腺癌(TNBC)细胞系的细胞生长、迁移和侵袭。在小鼠的细胞系来源和患者来源的异种移植肿瘤模型中,它始终实现显著的剂量依赖性肿瘤生长抑制。这些结果清楚地表明39是一种高度有效和选择性的STAT3抑制剂。
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