集成的全面的基因组分析,肿瘤突变负担,和PD 1㎜表达式识别新颖的生物标志物在非免疫疗法:商场细胞肺癌( Integration of comprehensive genomic profiling, tumor mutational burden, and PD㎜1 expression to identify novel biomarkers of immunotherapy in non﹕mall cell lung cancer )

Y Shi Y Lei L Liu S Zhang Q Zhou lysine methyltransferase 2C non‐small cell lung cancer programmed cell death 1 ligand 1 tumor mutation burden tumor protein p53

目的：结合基因组图谱、肿瘤突变负荷(TMB)和程序性死亡受体1配体(PD-L1)的表达,探讨非小细胞肺癌(NSCLC)免疫检查点抑制物(ICI)应答的新生物标志物。材料和方法：收集637例中国NSCLC患者的肿瘤和血液标本进行靶向面板测序。基因组改变，包括单核苷酸变异、插入/缺失、拷贝数变异和基因重排，进行评估并计算TMB。TMB-high（TMB-H）定义为≥10个突变/MB。PD-L1阳性定义为膜染色≥1%的肿瘤细胞。240例非小细胞肺癌患者的基因组数据和ICI结果来源于CBioportal。结果:EGFR致敏突变、ALK、RET和ROS1重排与较低的TMB和PD-L1+/TMB-H比例相关,而KRAS、ALK、RET和ROS1替换/INDELS与较高的TMB和PD-L1+/TMB-H比例相关。组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2(KMT2)家族成员(KMT2A、KMT2C、KMT2D)在NSCLC肿瘤中频繁发生突变,这些突变与较高的TMB和PD-L1表达以及较高的PD-L1+/TMB-H比例相关。具体而言，KMT2C突变患者的TMB和PD-L1+/TMB-H比例高于野生型患者。KMT2C突变患者的中位无进展生存期(PFS)为5.47个月(95%CI 2.5-NA)，而野生型患者的中位无进展生存期(PFS)为3.17个月(95%CI 2.6-4.27)(p=0.058)。此外,在接受ICI治疗的NSCLC患者中,TP53/KMT2C共突变的患者具有显著延长的PFS和更持久的临床获益(HR:0.48,95%CI:0.24-0.94,p=0.033)。TP53突变联合KMT2C或KRAS突变是一个较好的生物标志物,可扩大ICIs治疗的人群获益,提高预测能力(HR:0.46,95%CI:0.26-0.81,p=0.007)。结论：NSCLC中PD-L1和TMB的表达随靶基因的改变而变化。TP53/KMT2C共突变可作为非小细胞肺癌ICI反应的预测指标。实践启示：癌症免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）已经使非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗发生了革命性的变化；然而，只有一部分患者对这种治疗产生持久的反应。高度需要更高精度的生物标志物。对637例中国NSCLC患者进行了下一代测序和IHC分析，以表征基因组改变以及TMB和PD-L1表达的独特特征。我们的研究表明KMT2C/TP53共突变可能是预测非小细胞肺癌患者PD-1阻断治疗应答的一个准确、经济、可靠的生物标志物，并且将KRAS加入到生物标志物组合中创建了一个更稳健的参数来识别ICI治疗的最佳应答者。

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