通过单细胞测序确定复发性多发性骨髓瘤患者的耐药途径和治疗靶点( Identification of resistance pathways and therapeutic targets in relapsed multiple myeloma patients through single-cell sequencing )

YC Cohen M Zada SY Wang C Bornstein I Amit

多发性骨髓瘤(MM)是一种以恶性浆细胞克隆性增殖为特征的肿瘤性浆细胞疾病。尽管进行了广泛的研究，但耐药患者内部和之间的疾病异质性特征很差。本研究采用前瞻性、多中心、单臂临床试验(NCT04065789)，结合纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究MM耐药机制的分子动力学。新诊断的MM患者（41）在含硼替佐米诱导方案后无效或早期复发，被纳入评估达拉图单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松组合的安全性和有效性。主要临床终点是安全性和耐受性。次要终点包括总有效率、无进展生存率和总生存率。治疗安全，耐受性好；取得了深刻和持久的回应。在预先确定的探索性分析中，41例原发难治和早期复发患者、11例健康受试者和15例初诊MM患者的比较揭示了新的MM耐药分子途径，包括缺氧耐受、蛋白质折叠和线粒体呼吸，并推广到更大的临床队列（Compass）。我们发现肽酰脯氨酰异构酶A（peptidylprolyl isomerase A,PPIA）是蛋白质折叠反应途径的中枢酶，是耐MM的一个潜在的新靶点。CRISPR-Cas9缺失PPIA或用小分子抑制剂（ciclosporin）抑制PPIA可显著提高MM肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。总之，我们的研究定义了在临床试验中整合scRNA-seq的路线图，确定了高耐药MM患者的特征，并发现PPIA是这些肿瘤的有效治疗靶点。

SciDown文献求助系统（解决99%问题） Public Download Nature ResearchGate