利用药效团建模、对接分析和分子动力学模拟探索PPARα/γ受体的双激动剂( Exploring dual agonists for PPARα/γ receptors using pharmacophore modeling, docking analysis and molecule dynamics simulation )

Ting-Ting Ding Ya-Ya Liu Li-Ming Zhang Jia-Rui Shi Xian-Chao Cheng

背景过氧化物酶体增殖物激活受体是核受体家族中配体激活的转录因子。PPARα在脂肪酸氧化中的作用，PPARγ在脂肪细胞分化和脂质储存中的作用已被广泛研究。具有双重PPARα/γ活性的化合物被提出，将胰岛素增敏和降脂的益处结合到一种药物中，允许单一药物降低高血糖和高脂血症，同时防止心血管并发症的发展。方法通过虚拟药团筛选和分子动力学模拟，筛选新的PPARα/γ激动剂。首先，利用构建的药效团对配体Expo组件-Pub数据库进行筛选，获得具有代表性的PPARα/γ激动剂配体的共同结构特征。然后对得到的配体结构进行修饰和置换，得到12个新化合物。采用分子对接、ADMET和分子动力学模拟等方法对设计的12个配体进行筛选，分析它们与PPARα/γ双靶点结合时的对接分数，并评价它们与PPARα/γ双靶点结合时的稳定性和药理性能。结果我们对配体Expo成分数据库中的22949个分子进行了基于药效团的虚拟筛选。对优于原配体的化合物进行了结构分析和修饰，设计了一系列结构新颖的化合物。利用精准对接、ADMET预测和分子动力学方法，对新设计的化合物进行筛选验证，上述化合物显示出更高的对接分数和更低的副作用。结论通过药效团模型、对接分析和分子动力学模拟，获得了9种新的PPARα/γ激动剂。

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