利用Box-Behnken设计改进瑞瓦拉桑固体超饱和胶束溶出度和口服生物利用度的研究( Development of a Solid Supersaturable Micelle of Revaprazan for Improved Dissolution and Oral Bioavailability Using Box-Behnken Design )

YT Goo CK Sa YC Ji SK Min YW Choi

目的：为提高revaprazan(RVP)的口服生物利用度，研制了一种新型固体过饱和胶束(SSuM)。方法：通过溶解度和流动性试验筛选表面活性剂和固体载体。筛选过饱和剂，包括泊洛沙姆407(P407)。采用Box-Behnken设计，以Gelucire44/14:Brij L4(G44/BL4；X1)和Florite PS-10(FLO；X2)和Vivapur 105(VP105；X3)为自变量，以30 min溶解效率(Y1)、溶解增强能力(Y2)和Carr s指数(Y3)为响应变量，对SSuM进行优化。对其固相性能进行了评价，并进行了溶解试验。RVP、Revanex、固体胶束(P407-不含SSuM成分）和SSuM灌胃给药（RVP20mg当量/kg)进行体内药动学研究。结果:G44和BL4具有较好的溶解度，临界胶束浓度范围为119.2-333.0μg/ml。P407具有良好的过饱和作用。选择FLO和VP105作为固体载体，临界固化比（g/ml）分别为0.30和0.91。以X1(-0.41)、X2(0.31)和X3(-0.78)为优化值，合成了由G44(253.8mg),BL4(106.2mg),FLO(99.3mg),VP105(199.8mg)和P407(40mg)组成的RVP(200mg)SSuM,得到Y1(40.3%),Y2(0.008)和Y3(12.3%)。RVP在优化的SSuM中以非晶态存在，SSuM在水相中形成纳米分散体，在2 h内溶解率约为71.7%。与RVP、Revanex和固体胶束相比，优化后的SSuM使RVP在大鼠体内的相对生物利用度分别提高了478%、276%和161%。结论：优化后的SSuM具有开发难溶性药物凝固制剂的潜力，可改善口服吸收。

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