摘要1046:组蛋白甲基转移酶MMSET/WHSC1促进前列腺癌上皮-间充质转化和侵袭性( Abstract 1046: The histone methyl transferase MMSET/WHSC1 promotes an epithelial-mesenchymal transition and invasive properties of prostate cancer )

T Ezpondaitoiz R Popovic MY Shah E Martinezgarcia DJ Min C Will JD Licht

前列腺癌(PCa)仍然是美国男性中最常见的肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因。最近的证据表明表观遗传学改变有助于PCA的发生和发展；然而，染色质修饰剂影响本病的机制仍然知之甚少。组蛋白甲基转移酶MMSET（多发性骨髓瘤Set域）在许多不同类型的肿瘤中过度表达，包括PCA。虽然MMSET作用的确切机制还没有很好的定义，但被认为是通过组蛋白H3(H3K36me2)上赖氨酸36的二甲基化改变染色质结构。微阵列数据库分析表明，在良性前列腺上皮向局限性和转移性PCA的进展中，MMSET表达增加。我们发现PCa细胞系与永生化但未转化的前列腺细胞相比，表达MMSET的水平明显更高。在t(4；14)+骨髓瘤中，MMSET的过度表达改变了组蛋白修饰的整体水平，促进了H3K36me2，并抑制了赖氨酸27(H3K27me3)的三甲基化。同样，PCa细胞系中H3K36me2和H3K27me3的表达依赖于MMSET的表达，而良性前列腺上皮细胞中MMSET的缺失并不影响染色质的修饰。在DU145和PC-3肿瘤细胞中敲除MMSET可降低软琼脂集落形成和细胞增殖。此外，抑制MMSET的表达显著降低了细胞的迁移和侵袭能力，而在永生化的非转化RWPE-1细胞中过度表达MMSET则促进了细胞的迁移和侵袭能力。这些发现提示高水平的MMSET在PCa进展中起致病作用。RWPE-1细胞MMSET的过度表达伴随着上皮细胞向间充质细胞的转变(EMT)，其特征是细胞形态发生改变，间充质标志物波形蛋白和N-钙粘蛋白表达增加。在一组EMT促进基因中，Twist1的表达在敲除和过表达模型中都受到MMSET的强烈调控。染色质免疫沉淀分析表明，MMSET与Twist1位点结合，导致H3K36me2增加，抑制标志H3K27me3减少，提示MMSET在Twist1调控中起直接作用。在MMSET过度表达的RWPE-1细胞中，Twist1的siRNA缺失阻断了细胞的侵袭，表明Twist1是MMSET参与EMT特性获得的关键靶点。有趣的是，由于染色体易位t(4；14）导致Twist1在一组高表达MMSET的骨髓瘤细胞系中的表达也升高。总之，这些数据表明，MMSET通过对转移相关基因的表观遗传调控在癌症的发病和进展中起着关键作用。

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