肿瘤坏死因子受体免疫粘附素对内毒素休克的保护( Protection against endotoxic shock by a tumor necrosis factor receptor immunoadhesin )

A Ashkenazi SA Marsters DJ Capon SM Chamow IS Figari D Pennica DV Goeddel Michael A. Poladino and Douglas H. Smith SEPTIC SHOCK CACHECTIN LYMPHOTOXIN IMMUNOGLOBULIN CHIMERA

肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factors,TNF)是一种结构相关的细胞因子,介导广泛的免疫、炎症和细胞毒性作用。在血液细菌感染（脓毒症）过程中，细菌内毒素诱导的肿瘤坏死因子被认为是导致心血管衰竭和严重器官衰竭的主要因素。尽管有抗生素治疗，败血症的这些后果继续在人类有很高的死亡率。本文描述了一种强效的TNF拮抗剂TNFR免疫粘附素，它是由人1型TNFR细胞外部分与人IgG重链恒定结构域（TNFR-IgG）基因融合而成。当在转染的人细胞中表达时，TNFR-IgG以二硫键合的同源二聚体的形式分泌。纯化的TNFR-IgG与TNF-a和TNF-b结合,并且对TNF-a的亲和力比细胞表面或可溶性TNF受体的亲和力高6-8倍。在体外,TNFR-IgG完全阻断了TNF-a或TNF-b对放线菌素D处理的细胞的杀伤作用,并且在抑制TNF-a的作用上明显高于可溶性TNFR（24倍）或抗TNF-a单克隆抗体（4倍）。在体外，当内毒素攻击前0.5小时给药时，TNFR-IgG可防止小鼠内毒素诱导的致死性，当内毒素攻击后1小时给药时，可提供显著的保护作用。这些结果证实了TNF-a在脓毒症休克发病机制中的重要性，提示TNFR-IgG作为脓毒症预防和治疗的临床潜力。

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