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从设计药物到发现具有良好药代动力学特性的选择性大麻素2型受体激动剂治疗系统性硬化症( From a Designer Drug to the Discovery of Selective Cannabinoid Type 2 Receptor Agonists with Favorable Pharmacokinetic Profiles for the Treatment of Systemic Sclerosis )
BE Jiang X Jiang Q Zhang Q Liang HK Zhang
合成大麻素，如SDB-001(1)所示，与CB1和CB2受体结合，并发挥类似于（-）-反式-Δ9-四氢大麻酚的模拟大麻效应，大麻植物中存在的主要精神活性成分。随着CB1受体配体被发现具有严重的不良精神作用，越来越多的注意力转向开发CB2受体的潜在治疗价值。为了寻找新的选择性CB2受体激动剂，我们选择1作为hit分子鉴定的起点，设计、合成了一类1H-吡唑-3-甲酰胺衍生物，并对其进行了生物学评价。系统结构-活性关系的研究结果表明，最有希望作为选择性CB2受体激动剂的化合物66具有良好的药动学特征。特别是66组明显减轻了博莱霉素诱导的系统性硬化症小鼠皮肤炎症和纤维化，支持CB2受体激动剂可能作为治疗系统性硬化症的潜在药物。
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