新型小分子HPK1抑制剂增强抗肿瘤免疫( Enhanced antitumor immunity by a novel small molecule HPK1 inhibitor )

D You S Hillerman G Locke C Chaudhry J Liu

背景造血祖细胞激酶1(HPK1或MAP4K1)基因敲除和激酶死亡小鼠的研究表明，它是介导抗肿瘤免疫的一个阴性细胞内免疫检查点。对HPK1的药理抑制是研究HPK1在人类免疫细胞中的作用和治疗意义的理想选择。然而，一个重要的挑战仍然是寻找一个小分子HPK1抑制剂具有足够的效力，选择性和其他类似药物的性质，适合概念验证研究。在这篇报道中，我们发现了一种新的，有效的，选择性的HPK1小分子激酶抑制剂，化合物K（CompK）。为了了解CompK在肿瘤免疫治疗中的潜在应用，本研究对CompK的作用机制进行了一系列的研究。方法在与肿瘤微环境(TME)相关的条件下，用CompK处理人原代T细胞和树突状细胞（DCs）。用同基因肿瘤模型评估CompK的体内药理学，然后进行离体人肿瘤询问。结果在与TME相关的免疫抑制条件下，CompK治疗明显增强了人T细胞免疫应答，并与抗PD1协同作用，增强了T细胞受体(TCR)识别病毒和肿瘤相关抗原（TAAs）的亲和力。包括1956肉瘤和MC38同基因模型在内的动物模型研究表明，康普克与抗PD-1联合应用可改善免疫反应和卓越的抗肿瘤疗效。在多个大肠癌患者的新鲜肿瘤样本中观察到CompK诱导的免疫反应增强，提示从小鼠模型到人类疾病的机制翻译。结论CompK治疗可明显改善人T细胞功能，增强TCR识别TAAs的亲和力和CD8+T细胞的肿瘤细胞溶解活性。额外的好处包括DC成熟和肿瘤引流淋巴结的启动易化。康普克代表了一种解决癌症治疗耐药性的新药理剂。

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