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靶向HIF-1 α转录活性驱动细胞毒性免疫效应细胞进入黑色素瘤，并改善联合免疫治疗( Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy )
Audrey Lequeux Muhammad Zaeem Noman Malina Xiao Kris Van Moer Bassam Janji
低氧是大多数实体瘤治疗失败的关键因素，并促进肿瘤对各种抗肿瘤免疫效应物的耐受。重塑低氧免疫抑制肿瘤微环境，提高肿瘤免疫治疗水平仍是相关挑战。我们研究了抑制HIF-1α转录活性对B16-F10黑色素瘤细胞毒免疫细胞浸润的影响。我们发现表达缺失型HIF-1α的肿瘤显示肿瘤微环境中NK和CD8+效应T细胞水平升高，这与CCL2和CCL5趋化因子水平升高有关。我们发现，联合吖啶黄素作为一种阻止HIF-1α/HIF-1β二聚化的药理药物，显著提高了基于TRP-2肽疫苗接种和抗PD-1封闭抗体的癌症免疫治疗的效益。在黑色素瘤患者中，我们发现表现为高CCL5的肿瘤比低CCL5的肿瘤低氧，并显示高NK、CD3+、CD4+和CD8+T细胞标志物。此外，肿瘤中CCL5含量高的黑色素瘤患者比CCL5含量低的患者生存得更好。本研究为阻断HIF-1α转录活性和PD-1阻断免疫治疗的三联策略提供了临床前的概念证明。
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