染色质可及性与雌二醇调控基因表达的非线性关系( Nonlinear relationship between chromatin accessibility and estradiol-regulated gene expression )

D Chen TM Parker P Bhat-Nakshatri X Chu Y Liu Y Wang H Nakshatri

染色质可及性是基础和诱导基因表达的核心。通过对雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞株MCF-7的ATAC-seq实验，结合多组学数据，我们发现雌二醇(E2)在少数乳腺癌相关E2调控基因中诱导染色质可及性改变。与E2诱导基因表达相关的开放染色质区域显示雌激素反应元件(ERE)的富集，与E2抑制基因表达相关的开放染色质区域在ERE、PBX1和PBX3中富集。在没有E2的情况下，大量开放的染色质区域显示了先锋因子FOXA1的占据，而E2处理进一步增强了FOXA1的占据，这表明ER-E2增强了FOXA1对E2调节基因子集的染色质占据。令人惊讶的是，80%的E2诱导基因的启动子和60%的增强子在不存在和存在E2的情况下都显示出闭合的染色质构型。将ATAC-seq数据与ERαChIP-seq数据进行整合，发现基因组中约40%的ERα结合位点位于ATAC-seq无法访问的染色质区域。这类ERα结合区富集于多种核受体的结合位点，包括ER、ESRRB、ERRγ、COUP-TFII(NR2F2)、RARα、EAR2以及传统的先锋因子FOXA1和GATA3。将ERαChIP-seq数据与MNase-seq和DNase-seq数据集整合后，也得到了类似的数据。总之，我们的结果揭示了ER-E2与核小体相互作用的复杂机制。值得注意的是，由ATAC-seq或其他技术定义的“封闭染色质”结构不一定与缺乏基因表达有关，技术限制可能会阻止ATAC-seq来证明与ERα结合的染色质区域的可及性。

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