药物激活PKG2可通过抑制PLCβ1-Ca2+介导的内质网应激减轻糖尿病诱导的成骨细胞功能障碍( Pharmic Activation of PKG2 Alleviates Diabetes-Induced Osteoblast Dysfunction by Suppressing PLCβ1-Ca2+-Mediated Endoplasmic Reticulum Stress )

Tingting Jia Ya-nan Wang Yao Feng Chenchen Wang Xin Xu

正如我们之前的研究中所报道的，cinaciguat可以通过重新激活2型cGMP依赖性蛋白激酶（PKG2）来改善二型糖尿病病（T2DM）大鼠的种植体骨整合，但下游机制仍不清楚。在本研究中，我们研究了cinaciguat对体外T2DM条件下（25 mM葡萄糖和200 μM棕榈酸盐）在钛盘上培养的原代大鼠成骨细胞的良好作用，并通过蛋白质组学分析阐明了其治疗机制。结果表明，T2DM培养基可使PKG2显著下调，并诱导成骨细胞功能障碍。慢病毒和cinaciguat过度表达PKG2可促进细胞增殖、粘附和分化，导致成骨细胞损伤减少。此外，蛋白质组学分析揭示了cinaciguat添加组中PKG2与磷脂酶Cβ1（PLCβ1）之间的相互作用，我们进一步证实了cinaciguat上调PKG2可以抑制PLCβ1的激活，从而缓解细胞内钙超载，抑制内质网（ER）应激，改善T2DM条件下成骨细胞的功能。总之，这些发现提供了第一个负责cinaciguat的详细机制，提供了促进T2DM骨整合的有利作用，并证明了糖尿病诱导的PKG2-PLCβ1-Ca-ER应激途径的异常是骨整合不良的潜在机制之一。1.引言2型糖尿病（T2DM）是一种常见的代谢性疾病，其特征为高血糖和血脂异常[1]，并伴有骨并发症，如骨质疏松症、骨折或骨关节病[2-4]。它也是骨整合过程的一个风险因素，甚至导致钛植入物丢失或由于伤口愈合受损而丢失【5】，以及随后的骨吸收。多项研究表明，糖尿病患者比非糖尿病患者有更高的着床失败风险【6】。对于糖尿病介导的植入物骨整合不良的病因学，已经提出了许多理论，例如线粒体功能障碍【7】和成骨细胞中活性氧的积累【8】。同时，我们之前的研究表明，种植体周围骨区域的2型cGMP依赖性蛋白激酶（PKG2）活性降低，西那瓜特治疗对促进T2DM大鼠的骨整合具有有利作用【9】。然而，这些发现的详细细胞机制仍不清楚，需要进一步研究。环GMP（cGMP）在维持葡萄糖代谢和骨稳态方面起着关键作用，它由可溶性鸟苷酸环化酶（sGCs）产生，并被磷酸二酯酶-5（PDE5）水解【10】。然后，cGMP可以被视为激活两种类型蛋白激酶（PKG1和PKG2）的二级信使【11】。PKG1在脉管系统中的表达有限，PKG2主要在特定的细胞类型中表达，如骨、肠、脑和肾【12】。越来越多的文献表明，PKG2是骨骼稳态和骨重塑的关键调节剂。PKG2缺陷小鼠出现侏儒症，这是由软骨内骨化干扰引起的【13】。用PKG2生成剂治疗可以恢复糖尿病患者的成骨细胞功能和骨形成【14】。近年来，各种组织中受损的cGMP-PKG2途径被认为与糖尿病和糖尿病并发症的风险有关，例如心肌病【15】和肾病【16】。我们的研究小组还证明，在糖尿病大鼠的种植体周围骨中出现PKG2的低表达和PDE5的高表达【9】。因此，需要药物重新激活受干扰的cGMP/PKG2通路，以在T2DM条件下发挥其保护作用。Cinaciguat(BAY58-2667）于2002年从800个类似物中被选为第一个NO非依赖性sGC激活剂[17]，它可以在低纳摩尔范围内激活sGC，从而高效

SciDown文献求助系统（解决99%问题） Public Download ResearchGate