在eb病毒感染早期，多种病毒microRNAs调控干扰素的释放和信号转导( Multiple Viral microRNAs Regulate Interferon Release and Signaling Early during Infection with Epstein-Barr Virus Downloaded from )

M Bouvet S Voigt T Tagawa M Albanese C Bouvet

爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是一种人类疱疹病毒，编码44个microRNAs（miRNAs）,这些miRNAs在EBV感染的细胞中调节许多具有不同功能的基因。目前已鉴定出EBV miRNAs的多个靶基因，其中一些在适应性抗病毒免疫应答中发挥重要作用。利用EBV突变衍生物，我们鉴定了病毒miRNAs在控制人原代成熟B细胞感染时的多功能I型干扰素(IFN)反应中的额外作用。我们还发现Epstein-Barr病毒编码的小RNAs（EBERs）和LF2基因，在我们的模型中对分泌的IFN-α有忽略不计甚至相反的影响，这些基因以前曾报道过诱导或调节IFN-I通路的功能。数据挖掘和Ago PAR-CLIP实验发现了十几个以前没有特征性的与I型干扰素通路相关的EBV miRNA的直接细胞靶点。我们还发现了EBV miRNAs在B细胞中的间接靶点，如TRL7和TLR9，在感染的前潜伏期。在EBV感染过程中，表观遗传学上原始的、非CpG甲基化的病毒DNA的存在是诱导IFN-α以TLR9依赖的方式分泌的关键。在一个新建立的融合试验中，我们证实了EBV病毒进入浆细胞样树突状细胞（pDCs）的亚群，并确定这些感染的pDCs是EBV感染的外周血单个核细胞中IFN-α的主要生产者。我们的发现表明，许多EBV编码的miRNAs在感染前阶段调节新感染EBV的人原代B细胞的I型干扰素反应，并抑制pDCs在遇到EBV时急性释放干扰素-α。所有有核细胞的急性抗病毒功能依赖于病毒感染时触发的I型干扰素（IFN-I）通路。宿主反应包括对病毒的感知、诱导IFN-I基因转录的特异性转录因子的激活、不同类型IFN-I的分泌及其被异源二聚体IFN-α/β受体识别、JAK/STAT信号通路的激活，以及许多IFN刺激基因的转录。总之，这些细胞功能在受感染和邻近的细胞中建立了所谓的抗病毒状态。为了对抗这些细胞防御机制，病毒已经进化出不同的策略，并编码针对抗病毒反应的基因产物。在这些免疫逃避因子中，病毒微RNA（miRNAs）可以干扰宿主基因的表达。我们发现EB病毒(EBV)的多个miRNA控制着十几个细胞基因，这些基因有助于免疫细胞，特别是B细胞和浆细胞样树突状细胞（pDCs）的抗病毒状态。我们确定病毒DNA基因组是IFN-α的激活因子，并质疑丰富的EBV EBERs的作用，与以前的报道相反，感染后早期在IFN-I通路中没有明显的诱导功能。

SciDown文献求助系统（解决99%问题） Public Download ResearchGate