铁肌病相关基因特征通过影响免疫浸润和侵袭促进卵巢癌( Ferroptosis-Related Gene Signature Promotes Ovarian Cancer by Influencing Immune Infiltration and Invasion )

Yang You Qi Fan Jianyun Huang Yaoqiu Wu Qingxue Zhang

卵巢癌是一种死亡率很高的妇科恶性肿瘤。铁下垂症是一种以脂质过氧化物的形成和活性氧过量积累为特征的新型铁依赖性细胞死亡。研究表明，铁下垂调节肿瘤的发生、发展和侵袭，包括卵巢癌。基于TCGA的mRNA表达数据,我们利用一致聚类分析、单变量Cox回归分析和最小绝对选择算子构建了一个评分系统。然后，我们系统地评估了评分与卵巢癌临床特征之间的关系。生物功能途径的预测结果表明，score是一个独立的卵巢癌预后指标，并通过调节肿瘤转移来影响肿瘤的进展。此外,免疫细胞如活化的CD4 T细胞、活化的CD8 T细胞、调节性T细胞、巨噬细胞、基质细胞（包括脂肪细胞、上皮细胞、成纤维细胞）在高评分组肿瘤微环境中浸润较多,提示铁下垂也可影响肿瘤免疫景观。根据评分预测了四种潜在敏感药物,包括staurosporine,epothilone B,DMOG和HG6-64-1,其中DMOG被认为是治疗卵巢癌的一种新的靶向药物。总之，我们构建了基于上睑铁皮下垂相关基因的可预测卵巢癌患者预后的评分系统，并提出上睑铁皮下垂可能通过介导肿瘤转移和免疫景观影响卵巢癌进展。针对卵巢癌的新药物也被预测。1.引言卵巢癌是妇科肿瘤中致死性最强的恶性肿瘤，每年约有15万妇女死亡[1]。根据2020年美国癌症发病率和死亡率统计结果显示，卵巢癌死亡率在女性癌症死亡率中排名第五，在北美位居妇科肿瘤死亡率之首[2]。由于早期缺乏典型的临床症状，确诊时75%的卵巢癌患者已到晚期，70%-80%的患者治疗后复发[3]。5年生存率约为25%-35%，大多数国家的生存率在过去20年中变化不大[4]。大多数晚期卵巢癌患者最终发展为复发期和多药耐药期[5]。以前有报道称卵巢癌根据基因表达可分为分化型、免疫反应型、增殖型和间充质型四种亚型[6]。间充质恶性程度最高，其侵袭能力在这四个亚型中最强[7]。在间充质亚型中，样本有较多浸润的基质细胞[7]。2012年，Dixon等人。首次将erastin诱导的一种铁依赖的、非凋亡的细胞死亡定义为铁下垂[8]。铁下垂是一种新的细胞死亡，其特征包括脂质过氧化物的产生和致命活性氧(ROS)的过度积累[9]。调节铁下垂的关键因素是半胱氨酸-谷氨酸反向转运系统（系统XC-)和谷胱甘肽依赖性过氧化物酶4(GPX4)[10]。系统XC-将胞内谷氨酸转移到胞外基质，胞外半胱氨酸转移到细胞质，在细胞质中半胱氨酸在硫转导途径中合成谷胱甘肽[11]。抑制系统XC诱导铁下垂[12]。谷胱甘肽是GPX4激活的重要辅因子，其产生和维持是保护细胞免受氧化应激的关键。GPX4是一种将H2O2和有机H2O2分解成水或相应醇的酶[13]。细胞内GPX4活性的降低或GPX4的直接降解可导致铁依赖性活性氧的增加，进而引起铁下垂[14,15]。铁下垂与细胞凋亡、自噬、坏死在形态、代谢等方面也不同

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