在CLL患者中，常伴有ATM突变和TP53突变的SF3B1突变( SF3B1 Mutations Frequently Occur With Both ATM Mutations and TP53 Mutations In CLL Patients )

Veronika Navrkalova J Malcikova B Kantorova L Sebejova Martin Trbusek

在CLL中，TP53和ATM基因的异常是公认的不良预后标志。剪接因子SF 3 B1的突变最近被描述为复发性和主要的亚克隆畸变。先前的研究不一致地表明与TP 53突变相互排斥或部分重叠。关于ATM缺陷，SF 3 B1突变和del（11 q）之间的联系已有报道，但与ATM突变的关系仍不清楚。目的是：（a）评估SF 3 B 1突变和以TP 53突变和del（11 q）为代表的最不利的经典遗传损伤之间的联系；（b）在ATM特征性患者的亚群中调查SF 3 B1突变和ATM突变之间的关联，和（c）描述SF 3 B1突变谱和比例。我们使用Sanger测序SF 3 B1热点外显子14-16，FASAY分析TP 53外显子4-10和重测序微阵列检测ATM突变（全部62个编码外显子）。我们分析了338例以未突变IGHV患病率为特征的不良队列（72%）。在分析时，82.5%的患者以前没有接受过治疗。我们观察到17.5%（59/338）的病例中有SF 3 B1突变，20%（68/338）的病例中有TP 53突变，27.5%（93/338）的病例中有del（11 q）突变。所有这些遗传缺陷在接受治疗的患者中明显更常见（SF 3 b 1:P=0.008，TP 53:P<0.0001，del（11 q）：P=0.0295）。有趣的是，我们观察到SF 3 B 1和TP 53突变相当频繁地同时出现；28%（19/68）的p53感染患者与15%（40/270）的p53野生型患者携带SF 3 B 1突变（P=0.019）相比较。这种共现在诊断时调查的患者中也很明显（尽管没有统计学意义，P=0.166），当时20.6%（7/34）的p 53影响患者但只有11.5%（19/165）的p 53野生型患者表现出SF 3 B 1突变。先前报道的del（11 q）患者SF 3 B 1突变频率增加在我们的队列中也很明显，但不显著（P=0.078），因为在有和无del（11 q）的组中突变频率分别为24%（22/93）和15%（37/244）。为了分析SF3 B1和ATM突变的关系，我们使用了具有特征性ATM突变状态的样本（n=112）。p53缺陷样本和只有del（11 q）的样本被省略，因为这些样本更经常含有SF 3 B 1突变。在其余37名患者中，我们观察到SF 3 B 1和ATM突变经常同时发生：8/21名ATM突变患者（38%），但只有2/16名ATM-TP 53-WT患者（12.5%）表现出SF 3 B 1突变（P=0.137）。然而，这种相关性应该在更大的队列中得到验证。关于SF 3 B1突变谱，我们观察到以前报道的热点错义突变，其中最丰富的突变为K 700 E（21/59，36%）。此外，我们发现了2个短的帧内缺失。总之，它表明，而不是SF 3 B 1功能丧失，只有部分损害或功能获得是可能的。绝大多数样本具有杂合状态的突变，该突变与推测保留的第二等位基因相关。有趣的是，我们发现了4个比例约为90%的突变，这可以用任何原因导致的基因座2 q 33.1杂合性缺失来解释。我们的研究表明，至少在预后不良的队列中，SF 3 B1突变经常与DNA损伤反应途径基因的突变重叠。似乎SF 3 B 1突变不会导致完全的蛋白质丢失，表明突变的SF 3 B 1相当活跃地参与了CLL细胞的剪接过程。这项工作得到了赠款新台币13519-4、新台币11218-6、男男性接触者0021622430、市政/A/0723/2012的支持。披露无相关利益冲突需要申报。

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