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通过肝多细胞球状体模型的形态学分析来鉴定肝纤维化抑制剂( Identification of Hepatic Fibrosis Inhibitors Through Morphometry Analysis of Hepatic Multicellular Spheroids Models )
H Seo Y Song J Heo D Shum AR Kim
背景:慢性局部炎症环境可引起组织纤维化,导致上皮向间充质转化(EMT)、内皮向间充质转化(EndMT)、成纤维细胞增多,进一步加速纤维化。方法:在本研究中,我们旨在通过基于三维模型的表型筛选来确定纤维化的潜在机制和抑制剂。以恒定比例接种肝细胞癌(HCC)和成纤维细胞(WI38)、肝星状细胞(LX2)和内皮细胞(HUVEC)等基质细胞组成的多细胞肿瘤球(MCTSs)建立肝纤维化模型。结果:通过FDA批准的药物的高通量筛选,我们确定维甲酸和forskolin是减弱MCTSs致密性和抑制ECM相关蛋白表达的候选药物。此外,维甲酸和forskolin诱导肝癌微环境中的成纤维细胞和肿瘤干细胞重编程。维甲酸和forskolin通过降低LX2细胞和HUVEC细胞a-SMA和F-actin的表达而具有抗纤维化作用。而且,当索拉非尼与维甲酸和forskolin一起加入时,细胞凋亡增加,提示抗纤维化药物可能提高组织穿透力以支持抗癌药物的疗效。结论:总体上,这些发现支持了肝多细胞球体模型的形态计量学分析在开发具有新机制的治疗肝纤维化和肝细胞癌的新药方面的潜在用途。
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