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二甲双胍不依赖于AMPK,以rag gtpase依赖的方式抑制mTORC1。( Metformin, independent of AMPK, inhibits mTORC1 in a rag GTPase-dependent manner. )
A Kalender A Selvaraj SY Kim P Gulati S Br?Lé B Viollet BE Kemp N Bardeesy P Dennis JJ Schlager HUMDISEASE SIGNALING
功能失调的mTORC1信号在控制细胞生长、增殖和新陈代谢中起着核心作用,因此与许多人类病理相关。mTORC1的调控是通过多种输入的整合来实现的,包括有丝分裂原、营养物质和能量。据认为,增加细胞AMP/ATP比值的药物,如抗糖尿病双胍类药物二甲双胍和苯甲双胍,通过AMPK激活TSC1/2依赖或独立的机制抑制mTORC1。出人意料的是,我们发现双胍抑制mTORC1信号传导,不仅在没有TSC1/2的情况下,而且在没有AMPK的情况下也是如此。与这些观察结果一致的是,在癌症和糖尿病两种不同的临床前模型中,二甲双胍以AMPK非依赖性的方式抑制mTORC1信号传导。我们发现双胍抑制mTORC1激活和信号转导的能力依赖于Rag GTPases。
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