缺氧诱导因子-1抑制剂结合假说的分子对接和药效团模型( Molecular docking and pharmacophore models to probe binding hypothesis of inhibitors of hypoxia inducible factor-1 )

Z Rehman I Jabeen A Fahim A Bhatti P John

低氧诱导因子-1是一种异二聚体转录因子，调节细胞对低氧的反应，并参与肿瘤进展和对化疗的耐药性。HIF-1与HIF-1亚基之间的二聚化是HIF-1与DNA结合和转录活性的关键。因此,HIF-1二聚化亚基的抑制剂有可能潜在地规避HIF-1介导的化疗耐药性。在本研究中，建立了基于配体的药效团模型来确定HIF-1抑制剂的三维结合特征。所选择的药效团模型由一个氢键供体、一个氢键受体和一个疏水特征组成。所选模型被用于ChemBridge公司公开的数据库的虚拟筛选。总之,已经确定了六种可能的抗HIF-1二聚化的药物。其中包括，Hit 1(4-(4-氯苯基）-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸），3(2-[2-(2-羟基苯甲酰基）碳肼酰基]苯甲酸）和5(3-(4-甲氧基苯基）-2，4-喹啉二羧酸）烟酸衍生物，Hit 2(3-[(1-金刚氨基）磺酰基]苯甲酸），4(5-{[(2-氟苯基）氨基]磺酰基}-2-甲基苯甲酸）和6(4-（{[2-（三氟甲基）苯基]磺酰基}氨基）苯甲酸）磺酰胺衍生物。此外,化合物2的金刚烷基部分与HIF-1的疏水氨基酸残基(V336,C334,E245)和二聚位点有相互作用。所鉴定的hits显示出较低到较高的M生物活性(IC50)值，因此，在进一步的结构优化之后，可能作为HIF-1二聚化的潜在抑制剂应用于癌症化疗。由Ramaswamy H.Sarma报道。

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