利用小鼠模型了解基孔肯雅病毒病的免疫生物学( Understanding immunobiology of chikungunya virus disease using mouse models )

Y Poo CHIKV CCR2 macrophage Neutrophil Inflammation Arthritis Virus persistence Cytokine Microarray

基孔肯雅病毒（Chikungunya virus,CHIKV）是一种蚊媒甲型病毒,其在人类的原发病表现为急性和慢性,常使人衰弱的多关节炎/多年生手足痛（polyarthritis/polyathralgia）。目前的治疗往往是不充分的。本论文旨在阐明几种免疫成分在CHIKV疾病中的作用，使用CHIKV感染和疾病的小鼠模型，该模型概括了人类疾病的许多方面。对CHIKV的免疫生物学有更深入的了解是今后开发针对这种最近重新出现的病毒的新干预措施所必需的。CHIKV多关节炎/多发性甲状旁腺痛与人类、猴子和小鼠肌肉骨骼组织中大量单核细胞/巨噬细胞浸润有关。所有物种的感染都与高水平的趋化因子（C-C基序）配体2(CCL2)相关，该趋化因子结合趋化因子（C-C基序）受体2(CCR2)并参与单核细胞向感染部位募集。因此，靶向CCL2或CCR2信号被认为是CHIKV病的潜在治疗选择。本文的结果表明，CCR2缺陷的CHIKV感染导致明显更明显和延长的关节炎，并与软骨损伤相关。在CCR2-/-小鼠中，明显的单核/巨噬细胞浸润被大量的中性粒细胞浸润所取代。关节炎浸润的改变与多种炎症介质表达的改变有关，抗炎巨噬细胞的丢失及其活性（如泡膜增生）也与炎症反应的加重有关。这些结果表明，在野生型小鼠中招募的单核细胞/巨噬细胞（尽管与急性疾病相关）在CHIKV关节炎中也具有保护作用。这些结果提示，在考虑CCR2治疗CHIKV关节炎的靶向性时可能需要谨慎（第3章）。为研究不同免疫系统成分在CHIKV病毒血症和疾病中的作用,用CHIKV感染B细胞、T细胞、CD4+T细胞、自然杀伤细胞和干扰素缺乏的小鼠。本文的结果证实B细胞对控制CHIKV病毒血症至关重要，但表明T细胞也起作用，尽管是继发于抗体。B细胞缺陷小鼠经历了终生病毒血症，很少有明显的明显病理，支持CHIKV病主要是一种免疫病理的观点。在T和B细胞缺陷小鼠中，病毒血症可能通过慢性上调肿瘤坏死因子和干扰素gamma而不是干扰素alpha/beta来控制。重要的是，CD4+T细胞和干扰素伽马被证明在急性CHIKV关节炎中起重要作用，而T细胞先前被认为不起重要作用（第4章）。人类CHIKV病常与慢性关节炎症状相关，在CHIKV感染后持续数月，偶尔超过一年。CHIKV的持续存在被认为是慢性关节炎的原因。为进一步研究这一问题，在建立的急性CHIKV关节炎野生型小鼠模型中，对慢性感染和疾病参数进行了分析。病毒血症在感染后4-5天被清除，中和抗体早在感染后4天就被检测到，此后显著上升。尽管中和抗体水平较高，可复制的CHIKV可从感染小鼠的足部恢复到感染后的第14天。重要的是，通过定量实时聚合酶链反应可以在感染后100天的足部检测到显著水平的CHIKV RNA（包括负链RNA）。干扰素刺激的基因54，一种在病毒感染和双链RNA反应中上调的因子，也被发现在这些足部持续上调，提示病毒RNA正在复制。对这些足部的微阵列分析显示：（1）许多在急性关节炎期间上调的通路在慢性感染期间得以维持

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