靶向FBXO44/SUV39H1诱导肿瘤细胞特异性DNA复制应激和病毒模拟。( Targeting FBXO44/SUV39H1 elicits tumor cell-specific DNA replication stress and viral mimicry. )

J Shen C Spruck

重复元件在体细胞中通常通过抑制性表观遗传修饰而被沉默，这些修饰被认为包括DNA甲基化和组蛋白修饰，如去乙酰化、H3K9me3和H4K20Me3。然而，目前还不清楚RE沉默是如何通过快速生长的癌细胞的DNA复制周期来维持的。另一方面，在肿瘤细胞中，内源性逆转录因子的再激活超过耐受阈值水平，例如通过DNA去甲基化剂或HDAC或LSD1抑制剂的治疗，可以诱导病毒模拟反应，从而增强某些癌症治疗，包括免疫治疗。然而，这些药物也可以影响呈现明显副作用的正常细胞。因此，揭示肿瘤细胞特异的RE沉默机制可以为开发新一代肿瘤免疫治疗药物提供基础。在我们的研究（Shenet al.(2020)，Cell，DOI:10.1016/J.Cell.2020.11.042)中，通过高含量RNAi筛选，我们确定FBXO44是H3K9Me3介导的癌细胞REs转录沉默的关键调节因子。抑制FBXO44或其协同因子SUV39H1刺激抗病毒通路和干扰素(IFN)信号传导，诱导癌细胞复制应激和DNA双链断裂(DSBs)，导致限制肿瘤生长和与抗PD-1治疗的协同作用（图1）。图1图1：本研究的图示。FBXO44/SUV39H1靶向激活REs，在癌细胞中引发DNA复制压力和病毒模仿，导致肿瘤生长停滞和增强免疫治疗反应。

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