家族性高胆固醇血症基因测序在严重高胆固醇血症患者中的诊断价值和临床应用( Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia )

Khera AV Won HH Peloso GM Lawson KS Bartz TM Deng X van Leeuwen EM Natarajan P Emdin CA Bick AG coronary artery disease gene sequencing genetics low-density lipoprotein cholesterol

大约7%的美国成年人患有严重的高胆固醇血症（未经治疗的低密度脂蛋白[LDL]胆固醇≥190mg/dl)，这可能是由于家族性高胆固醇血症(FH)。FH突变携带者的终身低密度脂蛋白胆固醇升高可能使冠状动脉疾病(CAD)的风险超过单一的低密度脂蛋白胆固醇测量。这项研究评估了严重高胆固醇血症患者中FH突变的患病率，并确定CAD风险是否因突变状态而异，超过观察到的LDL胆固醇水平。对来自7个病例对照研究（5540名冠心病患者，8577名无冠心病患者）和5个前瞻性队列研究（11908名参与者）的26025名参与者进行了导致FH的3个基因(LDLR，APOB和PCSK9)测序。在临床遗传学数据库ClinVar中，FH突变包括LDLR中的功能丧失变异、LDLR中预测具有破坏性的错义突变以及与FH相关的变异。在20485名无CAD对照和前瞻性队列参与者中，1386人（6.7%）的LDL胆固醇≥190mg/dL；其中只有24例（1.7%）携带FH突变。在观察到的LDL胆固醇的任何阶层中，FH突变携带者患CAD的风险都高于非携带者。与LDL胆固醇<130 mg/dl且无突变的参照组相比，LDL胆固醇≥190 mg/dl且无FH突变的参与者患CAD的风险增加了6倍（优势比：6.0；95%可信区间：5.2至6.9）；而LDL胆固醇≥190 mg/dl且有FH突变的参与者的风险增加了22倍（优势比：22.3；95%可信区间：10.7至53.2）。在一项对参与者进行了多年的系列脂质测量的分析中，FH突变携带者比非携带者有更高的LDL胆固醇累积暴露。在LDL胆固醇≥190mg/dL的参与者中，基因测序发现FH突变<2%。然而，对于任何观察到的LDL胆固醇，FH突变携带者显著增加了冠心病的风险。

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