牛磺酸通过调节RIPK1/RIPK3/ mlkl介导的小鼠坏死信号，减轻丙戊酸诱导的肝毒性( Taurine attenuates valproic acid-induced hepatotoxicity via modulation of RIPK1/RIPK3/MLKL-mediated necroptosis signaling in mice )

Mohammad Javad Khodayar Heibatullah Kalantari Layasadat Khorsandi Nematollah Ahangar Azin Samimi Hadis Alidadi

丙戊酸（Valproic acid,VPA）是治疗癫痫发作和双相情感障碍的常用药物。肝毒性是VPA最重要的并发症。牛磺酸（Tau）是一种氨基酸,具有抗氧化作用。本研究旨在探讨Tau对VPA所致肝损伤的保护作用机制，尤其是坏死信号转导途径。将64只雄性NMRI小鼠分为8组，每组8只。实验组用Tau(250、500、1000mg/kg)和necrostatine-1(Nec-1,1.8mg/kg)预处理后再用VPA(500mg/kg)连续灌胃14d。肝毒性程度由ALP（碱性磷酸酶）、AST（天冬氨酸氨基转移酶）、ALT（丙氨酸氨基转移酶）水平升高以及脂肪变性、红细胞聚集和炎症等组织学改变证实。另外，VPA通过增加ROS（reactive oxygen species）的产生和脂质过氧化水平，降低谷胱甘肽（glutathione,GSH）而显著诱导肝组织的氧化应激。肝组织肿瘤坏死因子水平、受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)、RIPK3和MLKL mRNA和蛋白表达上调。VPA组MLKL和RIPK3磷酸化程度增加。Tau可以有效地逆转这些事件。通过TNF介导的RIPK1/RIPK3/MLKL信号转导和氧化应激,提示哪种坏死在VPA的毒性中起关键作用。提示Tau通过抑制RIPK1/RIPK3/MLKL介导的坏死信号通路，抑制氧化应激和细胞凋亡，保护肝组织免受VPA毒性的影响。

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