小胶质细胞IL-10和β-内啡肽表达介导加巴喷丁类抗神经性疼痛( Microglial IL-10 and β-endorphin expression mediates gabapentinoids antineuropathic pain )

Khalil Ali Ahmad Rana Muhammad Shoaib Muhammad Zaeem Ahsan Meng-Yan Deng Le Ma Evhy Apryani Xin-Yan Li Yong-Xiang Wang

加巴五醇类药物被推荐用于神经病理性疼痛的一线治疗。它们是神经元电压依赖性钙通道α2δ-1亚基配体，被认为通过与神经元α2δ-1亚基相互作用来减轻神经病理性疼痛。然而，目前的研究揭示了它们潜在的抗神经病痛的小胶质细胞机制。鞘内注射加巴喷丁、普瑞巴林和米罗加巴林可迅速抑制机械性痛和热痛过敏，机械性痛的ED50值分别为30.3、6.2和1.5g(OR176.9、38.9和7.2nmol)，Emax值分别为66%、61%和65%MPE。鞘内注射加巴五肽能刺激神经病变大鼠脊髓mRNA和IL-10、β-内啡肽（而不是强啡肽A）蛋白的表达，其时间点与其抑制异痛的时间点平行。双免疫荧光染色观察到脊髓背角小胶质细胞和神经元中IL-10和β-内啡肽的表达，而不是星形胶质细胞和神经元中IL-10和β-内啡肽的表达。鞘内注射加巴喷丁可减轻雄性/雌性神经病变大鼠的疼痛过敏反应，但对雄性/雌性神经病变大鼠和雄性假大鼠的疼痛过敏反应无明显影响，而增加了脊髓IL-10和β-内啡肽的表达。加巴喷丁、普瑞巴林和米罗加巴林可显著上调原代脊髓小胶质细胞IL-10和β-内啡肽mRNA和蛋白的表达，而星形胶质细胞和神经细胞的EC50值分别为41.3、11.5和2.5M和34.7、13.3和2.8M。鞘内小胶质细胞代谢抑制剂米诺环素、IL-10抗体、β-内啡肽抗血清或μ阿片受体拮抗剂CTAP（而不是κ-或δ-阿片受体拮抗剂）预处理可抑制加巴五醇类药物抑制的脊髓机械性无痛。免疫荧光染色在脊髓背角和原代培养的脊髓细胞中显示神经元特异性α2δ-1表达，而小胶质细胞和星形胶质细胞未见表达。提示加巴五醇类药物通过刺激脊髓小胶质细胞IL-10和β-内啡肽的表达来减轻神经病理性疼痛。

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