血液第一版论文，在线预发表203年11月13日;在循环造血细胞中，B-CLL独特地表达功能性EPAC1，但EPAC1介导的Rap1活化不能解释PDE4抑制剂诱导的( Blood First Edition Paper, prepublished online November 13, 203; DOI 10.1182/blood-203-06-2154 Among Circulating Hematopoietic Cells, B-CLL Uniquely Expresses Functional EPAC1 But EPAC1-Mediated Rap1 Activation Does Not Account For PDE4 Inhibitor-Induced )

S Tiwari K Felekkis EM Ø A Flies DH Sherr A Lerner

4型环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂和其它提高细胞内cAMP水平的药物诱导B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）的凋亡，但不诱导T-CLL或外周血T细胞凋亡。cAMP的两个主要效应蛋白是蛋白激酶A(PKA)和一个Rap GDP交换因子EPAC。我们在此研究了EPAC的不同表达是否解释了B-CLL和T细胞对PDE4抑制剂诱导的凋亡的不同敏感性。B-CLL和外周血B细胞表达EPAC1转录物，而T-CLL、外周血T细胞、单核细胞和中性粒细胞不表达。PDE4抑制剂rolipram可诱导B-CLL细胞的Rap1活化，但不能诱导外周血B细胞、T-CLL或任何正常造血谱系的Rap1活化。EPAC特异性cAMP类似物8CPT-2ME-cAMP激活B-CLL细胞中的Rap1,但与Rolipram/Forskolin或8-Br-cAMP不同,它不诱导PKA激活,这是由转录因子CREB的磷酸化判断的。而8CPT-2ME-cAMP使B-CLL细胞的基础凋亡平均减少了25%(P<.002),而Rolipram/Forskolin和8-Br-cAMP则使B-CLL细胞的基础凋亡平均减少了25%(P<.002),而8CPT-2ME-cAMP则使B-CLL细胞的基础凋亡平均减少了25%(P<.002)。我们的结果证明B-CLL细胞在对PDE4抑制剂的应答中唯一地激活Rap1

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