核冷凝物中癌症治疗的分割( Partitioning of cancer therapeutics in nuclear condensates )

I Klein A Boija L Afeyan S Hawken R Young

背景：细胞的分子分为膜结合细胞器和非膜结合细胞器。许多非膜结合细胞器是相分离的生物分子缩合物，具有独特的物理化学性质，能够吸收和浓缩参与离散生化过程的特定蛋白质和核酸。我们推断，靶标位于缩合物内的小分子药物也可能发生选择性缩合物分配，因此这类化合物的治疗指数和疗效可能与它们分配成缩合物的能力有关。方法：用纯化的蛋白质在细胞和体外模拟凝集物，并用荧光共聚焦显微镜观察凝集物中药物的行为。凝结水分配的功能结果在细胞中被询问。结果：我们发现顺铂、他莫昔芬、JQ1、THZ1和米托蒽醌在体外被浓缩在特定的蛋白缩合物中，这种浓缩是通过与药物靶点无关的物理化学性质发生的。一个化学上不同的荧光探针和突变蛋白缩合物的筛选表明，蛋白质中芳香部分和小分子之间的PI-系统相互作用控制缩合物的浓度。这些结果表明，临床上重要的药物在体外通过特定的化学性质分解成特定的蛋白缩合物，从而改变其局部浓度。体外液滴试验显示顺铂选择性地浓缩在转录缩合物中，这种能力是有效的靶DNA铂化所必需的。在细胞研究中发现顺铂优先靶向MED1缩合物中的DNA，并破坏组成相分离转录缩合物的遗传调控元件。活细胞显像显示顺铂溶解了转录凝聚体，而其他凝聚体保持完整。结论：我们的结果表明，抗肿瘤药物选择性地分配成生物分子缩合物，这可能是通过物理化学性质独立于其分子靶点发生的，药物活性可能是通过缩合物相关机制发生的。这些结果对有效的癌症疗法的发展有一定的意义；有效的靶点接触将取决于药物在冷凝物中的分配等因素。因此，这里描述的类型的分析可以帮助优化冷凝物分配、靶点接合和用于癌症治疗的药物的治疗指数。

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