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基于DS-6157a抗体-药物偶联物的胃肠道间质肿瘤中选择性表达GPR20的鉴定和靶向治疗( Identification and Therapeutic Targeting of GPR20, Selectively Expressed in Gastrointestinal Stromal Tumors, with DS-6157a, a First-In-Class Antibody-Drug Conjugate )
K Iida AHA Ahmed AK Nagatsuma T Shibutani T Agatsuma
目前，胃肠道间质瘤(GIST)的唯一治疗方法是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，它们最终导致KIT或PDGFRA继发性耐药突变和疾病进展。本文将G蛋白偶联受体20(GPR20)确定为GIST的一个新的非TK靶点，建立了新的GPR20免疫组化方法，评价了GPR20在美国和日本两个研究所的细胞系、PDXs和临床标本中的表达。我们用治疗系分层研究GPR20的表达；试剂盒表达；GIST分子亚型；和原发肿瘤位置。我们制备了抗GPR20抗体药物结合物DS-6157a，它与一种新的四肽连接体和DNA拓扑异构酶I抑制剂Exatecan-衍生物(DXd)结合。DS-6157a在对伊马替尼、舒尼替尼和雷戈拉非尼耐药的GIST异种移植模型中表现出GPR20表达依赖的抗肿瘤活性。DS-6157a的临床前药代动力学和安全性支持其作为一种潜在的新的GIST疗法在对已批准的TKIs耐药、难治或不耐受的患者中的临床发展。
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