一项针对晚期和/或难治性实体恶性肿瘤患者的首次人I期研究，以评估CTLA-4 x OX40双特异性抗体ATOR-1015的安全性( A first-in-human phase I study in patients with advanced and/or refractory solid malignancies to evaluate the safety of ATOR-1015, a CTLA-4 x OX40 bispecific antibody )

J Yachnin GJ Ullenhag A Carneiro D Nielsen CA Russell

背景:ATOR-1015是一种靶向IgG1的人CTLA-4×OX40双特异性抗体，是新一代CTLA-4抗体，具有增强免疫活性和肿瘤导向活性，提高疗效和降低毒性。方法：研究的主要目的是确定晚期实体恶性肿瘤患者的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐2期剂量(RP2D)。通过不良事件(AEs)、生命体征、心电图、实验室评估和体检来评估ATOR-1015的安全性和耐受性。次要目标包括药代动力学(PK)、免疫原性和临床疗效。临床疗效的评估使用的反应评价标准在实体肿瘤的免疫治疗（iRECIST）。该研究采用剂量低于100毫克的单个患者队列设计，然后采用改良的3+3设计(NCT03782467)。允许患者内剂量增加。ATOR-1015作为单一药物每隔一周静脉注射一次，直到确诊进展性疾病、不可接受的毒性或撤回同意。结果：2019年3月至2020年2月，已有15例患者接触过ATOR-1015。患者中位年龄为52岁(40～72)。包括以下癌症类型：结直肠癌(n=8)、葡萄膜黑色素瘤(n=2)、胰腺癌(n=2)、卵巢癌(n=2)和胆管癌(n=1)。患者接受的治疗中位数为6行（范围3-16）。从0.043毫克到200毫克的剂量水平已经过评估，并宣布是安全的。剂量升级正在进行，400毫克正在评估中。中位研究时间为8周(2.1-34.3)。四名患者正在学习，十一名患者已经停止治疗。停药原因包括临床恶化(n=7)、疾病进展死亡(n=2)、确诊疾病进展(n=1)和调查者决定(n=1)。15例患者中有6例出现2级或以下的药物相关AEs。报告4例患者的输液相关反应(IRR)。其中一人也有腹痛和纵隔灼热感。IRR症状以皮疹为主。一个病人有白癜风，一个有皮疹。没有剂量限制毒性发生。初步的PK数据显示了高达200毫克的剂量比例动力学。结论：口服阿托-1015至200毫克是安全的，耐受性良好。剂量升级仍在继续，目前正在评估的剂量水平为400毫克。临床试验信息:NCT03782467。

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