抗癌药物纳米颗粒的自下而上设计:“把药物放在癌症的食物中”( Bottom Up Design of Nanoparticles for Anti-Cancer Diapeutics: "Put the drug in the Cancer s food" )

D Needham A Arslanagic K Glud P Hervella L Karimi PF H?Ilund-Carlsen K Kinoshita J Mollenhauer E Parra A Utoft Solvent-shifting nucleation and growth energetics of nucleation drug nanoparticle solubility hydrophobic sink micropipette manipulation microparticles microcrystals cell viability individualized medicine diapeutics

故事要从2013年巴塞尔CLINAM开始，当时我问Pieter关于制造纳米颗粒的问题，他建议我“试试我们开发的用于制造有限尺寸颗粒的溶剂交换方法”。我们对什么是“极限尺寸材料”特别感兴趣，因为我们想测试一个想法的可行性：我们是否可以通过“将药物放入癌症的食物中”来设计、制造、开发和测试治疗转移性癌症的概念？“限制大小”是癌症食物的大小？常见的低密度脂蛋白，(LDL)直径~20 nm。在对Pieter的LTAA的贡献中，我们着重于“自下而上设计”的“底部”（成核）和“向上”（生长），因为它适用于特别是疏水药物的均匀成核，以及决定纳米颗粒悬浮液初始尺寸和随后任何粗化的8个物理化学阶段和相关参数。结果表明，采用快速溶剂交换法制备磷脂时，不含磷脂也能得到相同粒径的颗粒。此外，当考虑成核参数（表面张力和过饱和度）的适当值时，所得尺寸符合经典成核理论的预测。对纳米颗粒溶解时间的计算表明，一种典型的微摩尔溶解度、疏水性、抗癌药物（如拉帕替尼、氯硝柳胺、阿比特龙和氟维司群），直径为500纳米，需要3～7秒才能像血流一样溶解在无限大的库中；一个50纳米的粒子会在不到一秒钟的时间内溶解！因此，纳米颗粒的设计需要一种高度不溶于水的药物，以及一种紧密、封装、不可渗透的脂质：胆固醇单层。当“Y”连接可以用来混合乙醛溶液和抗溶剂时，我们发现“无连接”可以得到同样好的结果。然后在特征良好的细胞系中测试一系列纳米颗粒（二碘荧光标记的三油酸核和奥利司他的药物核纳米颗粒）的摄取和疗效，以及在动物的初始PET成像研究中测试一个PET成像纳米颗粒，用于EPR摄取和肿瘤检测。我们表明，虽然游离药物不能在体内最佳给药，但奥利司他的纳米粒制剂原则上可以代表一个稳定的肠外给药系统。文章最后简要讨论了从诊断-治疗（“化疗”）方面我们认为个体化医学的前进方向，要求对转移性病变进行18FDG检测，使用11C醋酸盐对蛋白质靶点（如脂肪酸合成酶）进行功能成像，然后使用PET（或其他）可成像纳米颗粒来证明EPR积累，然后给药由血管周围最具侵袭性的癌细胞吸收的纯药物纳米颗粒，就像它们将它们的“食物”一样。

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