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新型双靶μ-阿片受体和多巴胺d3受体配体作为潜在的疼痛治疗非成瘾性药物( Novel Dual-Target μ-Opioid Receptor and Dopamine D 3 Receptor Ligands as Potential Nonaddictive Pharmacotherapeutics for Pain Management )
Alessandro Bonifazi Francisco O. Battiti Julie Sanchez Saheem A. Zaidi Amy Hauck Newman
需要更安全的疼痛管理疗法，减少滥用风险，这激发了一种新的药物设计，它保留了阿片受体(MOR)介导的镇痛作用，同时最大限度地减少了成瘾风险。我们最近证明，在啮齿类动物模型中，高选择性拮抗剂/部分激动剂靶向多巴胺D3受体(D3R)可以减少阿片类药物的自我给药和寻找药物的恢复，而不降低其抗伤害作用。D3R作为治疗阿片类药物使用障碍的靶点的发现，促使人们产生一类呈现双配位或双价结构的配体，从而实现MOR和D3R的双靶点结合。利用计算机辅助药物设计和体外结合测定的构效关系研究导致基于不同结构模板和支架的有效双靶点引线(23、28和40）的鉴定，具有中等（亚微摩尔）到高（低纳米摩尔/亚纳米摩尔）的结合亲和力。基于生物发光共振能量转移的功能研究揭示了MOR激动剂-D3R拮抗剂/部分激动剂的有效性，提示在降低阿片类药物滥用易感性的情况下维持镇痛的潜力。
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