联合使用基因表达建模和siRNA筛选确定了在体外非小细胞肺癌细胞中添加无作用水平的顺铂增强活性的基因和途径( Combined Use of Gene Expression Modeling and siRNA Screening Identifies Genes and Pathways Which Enhance the Activity of Cisplatin When Added at No Effect Levels to Non-Small Cell Lung Cancer Cells In Vitro )

AWY Leung SS Hung I Backstrom D Ricaurte B Kwok S Poon S Mckinney R Segovia J Rawji MA Qadir

以铂为主的联合化疗是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方法。虽然顺铂是有效的，但它的使用不是治愈性的，并经常出现耐药性。由于微环境的不均一性，许多肿瘤细胞暴露于亚致死剂量的顺铂。此外，基因组异质性和对顺铂敏感性降低的独特肿瘤细胞亚群在肿瘤生长部位的有效性中发挥作用。暴露于亚致死剂量会引起基因表达的改变，这些改变有助于肿瘤细胞的生存能力，并最终导致顺铂耐药的选择压力。因此，这种基因表达的变化可能有助于细胞保护机制。在这里，我们报告了旨在揭示肿瘤细胞如何对亚致死剂量的顺铂做出反应的研究。一项微阵列研究揭示了当A549细胞暴露于无观察效应水平(NOEL)的顺铂（如IC10)时发生的基因表达变化。这些数据与全基因组siRNA筛查的结果相结合，寻找新的治疗靶点，当抑制时，将顺铂的NOEL转化为导致致命性显著增加的NOEL。进行途径分析以确定可靶向增强顺铂活性的途径。我们发现，当A549细胞暴露于顺铂NOEL时，有100多个基因差异表达。与凋亡和DNA修复相关的通路被激活。siRNA筛选揭示了刺猬、细胞周期调节和胰岛素作用途径在A549细胞存活和对顺铂治疗反应中的重要性。两个数据集的结果表明，RRM2B、CABYR、ALDH3A1和FHL2可以进一步作为顺铂增强基因靶点。最后，参与修复双链DNA断裂和INO80染色质重塑的途径在两个数据集中都得到了丰富，为进一步研究顺铂和针对这些途径的治疗组合提供了依据。

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