提高多基因风险评分作为阿尔茨海默病生物标志物的效用( Improving the Utility of Polygenic Risk Scores as a Biomarker for Alzheimer s Disease )

D Vlachakis E Papakonstantinou R Sagar F Bacopoulou V Mahairaki

复杂和多因素疾病的治疗构成了日常临床实践中的一大挑战。由于许多参数影响临床表型，准确诊断和及时治疗往往是困难的。重要的研究和投资集中在最先进的基因组和宏基因组分析上，在新兴的精确（或个性化）医学领域，全基因组关联研究(GWAS)通过将特定多态位点的患者基因型（单核苷酸多态性，SNPs)与特定表型联系起来，有助于这一方向。多基因风险评分(PRSs)的产生是一种比较新颖的统计方法，它将一个人的许多SNPs上的集体基因型与一个性状或疾病联系起来。随着GWAS样本量的增加，PRSs可能成为预防、早期诊断和治疗的有力工具。然而，遗传和环境对表型贡献的复杂性和多维性继续对PRSS的临床广泛应用构成重大挑战。为了提高PRS测量的价值，我们提出了一种新的管道，该管道可以更好地利用GWAS结果，并提高PRS应用于阿尔茨海默病(AD)时的效用，作为一种多因素疾病的范例，现有的大型GWAS数据集尚未取得显著的临床影响。我们提出了一种改进的构建AD PRS的方法：（1）考虑SNPs所在的遗传位点；（2）通过与开放染色质数据和表达数量性状位点的重叠来评估SNPs对编码和非编码区的翻译后影响；（3）在PRS中评分和注释相关临床表型的严重程度。开放染色质和eQTL数据需要根据起源的组织/细胞类型（如大脑、兴奋性神经元）仔细选择。将这种滤波器应用于复杂疾病如AD的GWAS研究中，可以得到一组按算法加权的SNPs和一个更有用的PRS。我们提出的方法可能为基因组机器和深度学习管道在GWAS数据集上的新应用铺平道路，以努力识别新的临床有用的复杂疾病如AD的遗传生物标志物。

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