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微卫星不稳定性-高胃癌对PD-1阻断反应和内在耐药的决定因素( Determinants of Response and Intrinsic Resistance to PD-1 Blockade in Microsatellite Instability-High Gastric Cancer )
M Kwon M An SJ Klempner H Lee J Lee
在20%的胃癌(GC)中观察到微卫星序列改变和突变负荷升高，并与抗程序性死亡(PD)-1抗体的临床反应有关。然而，50%的微卫星不稳定性高（MSI-H）癌对PD-1治疗具有内在耐药性。我们对晚期MSI-H GC患者进行了pembrolizumab的II期试验，包括系列和多区域组织样本以及系列外周血分析。全外显体测序(WES)衍生的非同义突变的数量与抗肿瘤活性和延长无进展生存期(PFS)相关。将WES与单细胞RNA测序相结合，我们发现了肿瘤动态演变，对治疗反应者突变结构的崩溃影响更大。不同的T细胞受体库与较长的PFS与彭布鲁利珠单抗有关。此外，PD-1+CD8+T细胞的增加与持久的临床获益有关。我们的发现突出了MSI-H GC中基因组、免疫学和临床结果的异质性，并可能为提高反应性的策略的发展提供信息。
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