应用网络分析鉴定甲状腺乳头状癌免疫浸润中的铁下垂基因及预后( Identification of ferroptosis genes in immune infiltration and prognosis in thyroid papillary carcinoma using network analysis )

R Lin CE Fogarty B Ma H Li T Wang

背景甲状腺乳头状癌(PTC)是最常见的甲状腺癌。虽然许多患者存活，但部分PTC病例表现出高度侵袭性，甚至发展为难治性分化型甲状腺癌。这种情况可以通过开发一种新的模型来预测复发的风险来缓解。铁下垂是由脂质过氧化物致死性积累引起的一种铁依赖的调节细胞死亡(RCD)，受一系列基因调控，表现出多种代谢变化。为了阐明PTC是否发生铁下垂，我们分析了该病的基因表达谱，并建立了一个新的相关性模型。方法从肿瘤基因组图谱(TCGA)、UCSC Xena和MisgDB中下载甲状腺癌(THCA)数据集，包括502例肿瘤标本和56例正常标本。从MisgDB数据库中共总结出60个铁下垂相关基因。基因集富集分析(GSEA)和基因集变异分析(GSVA)分析可能涉及PTC亚型的途径。采用单样本GSEA（ssGSEA）算法分析THCA肿瘤免疫浸润微环境中28种免疫细胞的比例，并根据免疫细胞比例采用hclust算法进行免疫分型。用Spearman相关分析法对铁下垂基因表达与免疫浸润细胞比例的相关性进行分析。我们建立了WGCNA来识别与免疫入侵微环境高度相关的基因模块。进一步利用DEseq2算法对测序数据进行差异分析，分析可能涉及hub基因的功能和途径。应用Clusterprofiler进行GO和KEGG富集分析，探讨hub基因的临床疗效。结合临床预后资料对hub基因进行单因素Cox分析，并将结果纳入lasso回归，构建风险回归模型。采用ROC曲线和生存曲线对模型进行评价。结合THCA的临床资料和风险评分值进行单因素和多因素Cox分析，进一步评价模型的临床疗效。结果根据上睑下垂相关基因的表达，我们确定了PTC的两个亚型，在上睑下垂的特征基因中，簇1的比例明显高于簇2的比例。Braf突变和Nras突变分别是簇1和簇2的主要突变。随后对TME免疫细胞浸润的分析表明，簇1明显比簇2丰富。通过ROC曲线和生存曲线对THCA的风险评分进行评价，结合单因素Cox分析和多因素Cox分析，结果表明该模型可作为预测甲状腺乳头状癌患者预后的独立指标。结论本研究发现7个关键基因AC008063.2、Apoe、Bcl3、Acap3、Alox5ap、Atxn2l和B2m以及甲状旁腺激素相关蛋白对凋亡的调节与PTC中铁下垂和免疫细胞的表达密切相关，并构建了PTC的风险评分模型，可作为预测PTC患者预后的独立指标。

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