在肝癌中，组蛋白乙酰化上调逆转有机阴离子转运蛋白2的抑制并增强5-氟尿嘧啶的敏感性( Upregulation of histone acetylation reverses organic anion transporter 2 repression and enhances 5-fluorouracil sensitivity in hepatocellular carcinoma )

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肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。肝癌患者化疗失败的部分原因是药物转运蛋白异常表达导致细胞内药物积累不足。人有机阴离子转运蛋白2(hOAT2)是一种主要表达于肝、肾的转运蛋白，参与5-氟尿嘧啶(5-FU)等多种抗肿瘤药物的摄取。在32对人HCC样本中，我们初步发现HCC组织中OAT2在mRNA和蛋白水平上均较匹配的癌旁组织受到抑制，从而导致HCC对5-FU耐药。然而，OAT2下调的表观遗传调控机制尚未被研究。在本研究中，我们首次证明了在两株肝癌细胞株(BEL-7402和SMMC-7721)中，参与OAT2转录抑制的是组蛋白低乙酰化而不是DNA高甲基化。在组织和细胞中证实了两种途径：1）增加组蛋白去乙酰化酶sirtuin 7(SIRT7)介导OAT2启动子组蛋白3赖氨酸18乙酰化(H3K18ac)缺失，抑制其转录。2)OAT2启动子上组蛋白去乙酰化酶7(HDAC7)而不是赖氨酸乙酰转移酶8(KAT8)的富集导致组蛋白4赖氨酸16乙酰化(H4K16ac)水平降低。此外，我们发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺司他(SAHA)可以逆转组蛋白的低乙酰化状态，激活OAT2的转录，并增强经典OAT2底物齐多夫定的摄取。因此，我们评价了SAHA和5-FU联合应用的效果，结果表明SAHA对5-FU有致敏作用。因此，我们从表观遗传学恢复OAT2的角度提出了一种联合治疗方法来克服HCC对5-FU的耐药性。

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