脂质信号增强Treg细胞在肿瘤中的功能专门化( Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours )

SA Lim J Wei TLM Nguyen H Shi H Chi

调节性T细胞（Treg细胞）是免疫耐受的关键，也是肿瘤微环境中免疫抑制的驱动因素。因此，肿瘤中Treg细胞的治疗靶向性将需要识别影响其功能的上下文特异性机制。在这里，我们表明抑制脂质合成和代谢信号依赖于甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs）在Treg细胞释放有效的抗肿瘤免疫反应，而没有自身免疫毒性。我们发现SREBPs在瘤内Treg细胞中的活性升高。此外，SREBP-切割激活蛋白(SCAP)在这些细胞中的缺失--一种SREBP活性所需的因子--抑制肿瘤的生长，并促进靶向免疫检查点蛋白PD-1引发的免疫治疗。SCAP缺失的这些影响与干扰素-γ的失控产生和瘤内Treg细胞功能受损有关。从机制上讲，通过SCAP和SREBPs的信号传递协调了这些细胞中脂质合成和抑制性受体信号传递的细胞程序。首先，由脂肪酸合成酶(FASN)介导的从头脂肪酸合成有助于Treg细胞的功能成熟，而FASN从Treg细胞中丢失抑制肿瘤的生长。其次，肿瘤中的Treg细胞显示PD-1基因的增强表达，通过一个过程依赖于SREBP活性和信号，通过甲羟戊酸代谢到蛋白质香叶基-香叶基化。阻断PD-1或SREBP信号转导导致肿瘤内Treg细胞磷脂酰肌醇-3-激酶激活异常。我们的发现表明，新陈代谢重编程强制肿瘤中Treg细胞的功能特化，为靶向这些细胞治疗癌症指明了新的途径。

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