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循环的癌症持久细胞产生于具有独特的转录和代谢程序的谱系( Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct transcriptional and metabolic programs )
Y Oren M Tsabar HF Cabanos MS Cuoco A Regev
近年来，非遗传机制已成为癌症治疗失败的重要驱动因素，其中一些癌细胞可以在治疗后进入可逆的药物耐受状态。虽然大多数癌症持续菌和它们的细菌一样，在药物存在下仍然被阻止，但在组成性药物治疗下，一个罕见的癌症持续菌子集可以重新进入细胞周期。对于在药物存在的情况下使癌症持续患者保持增殖能力的非遗传机制知之甚少。在这里，利用延时成像，我们发现在EGFR抑制剂Osimertinib治疗EGFR突变的肺癌细胞的过程中，循环持续出现的早期。为了研究这一罕见的、暂时抗性的、增殖的姊妹群体，我们开发了一个新的高复杂度表达条形码慢病毒文库，用于同时追踪每个细胞的克隆起源、增殖状态和转录状态。对西瓜转导的PC9细胞的分析表明，循环和非循环持久性来自不同的细胞系，具有不同的转录和代谢程序。持久细胞的增殖能力与抗氧化基因程序的上调和肿瘤细胞特定亚群中向脂肪酸氧化的代谢转移有关。减轻氧化应激或阻断代谢重编程会显著改变循环过姐妹细胞的比例。在人类肿瘤中，与循环持续相关的程序在恶性细胞中被诱导，以响应多种酪氨酸激酶抑制剂。西瓜系统能够识别稀有的隔亲谱系，这些谱系优先通过特定的基因程序在药物压力下增殖，从而暴露出新的弱点，可以针对这些弱点来推迟甚至防止疾病复发。
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