重新校准表观遗传时钟:在人类皮层评估生物年龄的意义( Recalibrating the Epigenetic Clock: Implications for Assessing Biological Age in the Human Cortex )

GL Shireby JP Davies PT Francis J Burrage J Mill

人类DNA甲基化数据已被用于开发衰老的生物标志物--指表观遗传时钟--这些标志物已被广泛用于识别健康和疾病中的时间年龄和生物年龄之间的差异，包括神经退化、痴呆和其他脑表型。现有的DNA甲基化时钟在血液中非常准确，但在较老的样本或脑组织中使用时就不那么精确了。我们的目的是开发一种在人类皮层组织中表现最佳的新型表观遗传时钟，并有潜力识别与大脑生物衰老相关的表型。我们生成了一个广泛的人类大脑皮层DNA甲基化数据集，跨越了整个生命过程(n=1397,年龄=1~104岁）。该数据集被分成训练样本和测试样本（训练:n=1047；测试:n=350)。DNA甲基化年龄估计是使用弹性网络回归（一种有监督的机器学习方法）在特定位点上使用DNA甲基化的时间年龄的转换版本导出的。皮层时钟随后在一个新的人类皮层数据集(n=1221,年龄=41至104岁）中得到验证，并在一个大型全血数据集(n=1175,年龄=28至98岁）中测试特异性。我们确定了一组347个DNA甲基化位点，这些位点组合在一起最优地预测了人类皮层的年龄。这些位点的DNA甲基化水平之和由它们的回归系数加权提供了皮质DNA甲基化时钟年龄估计。在额外的皮层数据集中，这种新型时钟显著超过了以前报道的时钟。我们的发现表明，以前预测的DNA甲基化年龄和神经退行性表型之间的联系可能代表假阳性，因为时钟没有根据被测试的组织进行稳健的校准，并且表型在老年人中变得明显。在建立和应用表观遗传时钟算法对人类流行病学或疾病队列进行研究时，需要考虑训练数据集中样本的年龄分布和组织类型。

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